Published Date: 15.07.2014

Table of Contents

Chapter I. 2

Introduction. 2

1.1 Introduction. 2

Chapter II. 2

Structures and Processes. 2

2.1 Principles for assigning additional monitoring status to a medicinal product 2

2.2 Communication and transparency. 3

Chapter III. 3

Operation of the System.. 3

3.1 Criteria for including a medicinal product in the additional monitoring list 3

3.1.1 Scope. 3

3.2 Criteria for defining the initial time period of maintenance in the additional monitoring list 4

3.3 Roles and responsibilities. 4

3.3.1 Agency’s responsibilities. 4

3.3.2 Marketing authorization’s responsibilities. 4

3.4 Black symbol and explanatory statement 4

3.5 Transitional period for authorized medicinal products to be included in the additional monitoring list 5

Chapter I

Introduction

1.1 Introduction

            Pharmacovigilance is a vital public health service with the aim of rapidly detecting and responding to potential safety hazards associated with the use of medicinal products.

            A medicinal product is authorized on the basis that, its benefit-risk balance is considered to be positive at that time for a specified target population within its approved indication s. However, not all risks can be identified at the time of initial authorization and some of the risks associated with the use of a medicinal product emerge or are further characterized in the post-authorization phase of the product’s lifecycle. To strengthen the safety monitoring of medicinal products, the “Regulation on the Safety of Medicinal Products,” issued on April 15, 2014, has introduced a framework for enhanced risk proportionate post-authorization data collection for medicinal products, including the concept of additional monitoring for certain medicinal products.

            As defined in the eighth paragraph of Article 8 of the Regulation on the Safety of Medicinal Products, the Agency will set up, maintain and make public a list of medicinal products that are subject to additional monitoring (hereafter referred to as “the List”). These medicinal products will be readily identifiable by an inverted equilateral black triangle as stipulated in the Regulation on the Safety of Medicinal Products. That triangle will be followed by an explanatory statement in the summary of product characteristics (SmPC) as follows: “This medicinal product is subject to additional monitoring. This triangle will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions to TÜFAM. See section 4.8 for how to report adverse reactions.”

            A similar statement will also be included in the package leaflet. This explanatory statement is intended to encourage healthcare professionals and patients to report all suspected adverse reactions.

            Post-authorization spontaneous adverse reaction reports remain a cornerstone of pharmacovigilance. Data from adverse reaction reports is a key source of information for signal detection activities. Increasing the awareness of healthcare professionals and patients of the need to report suspected adverse reactions and encouraging their reporting is therefore an important means of monitoring the safety profile of a medicinal product.

            The concept of additional monitoring originates primarily from the need to enhance the adverse reaction reporting rates for newly authorized products for which the safety profile might not be fully characterized or for products with newly emerging safety concerns that also need to be better characterized. The main goals are to collect additional information as early as possible to further elucidate the risk profile of products when used in clinical practice and thereby informing the safe and effective use of medicinal products.

Chapter II

Structures and Processes

2.1 Principles for assigning additional monitoring status to a medicinal product

            All medicines are authorized on the basis that the benefit of treatment is considered to outweigh the potential risks. To come to this conclusion for a marketing authorization, data from clinical trials conducted during the development of a medicine are assessed. However, adverse reactions which occur rarely or after a long time may become apparent only once the product is used in a wider population and/or after long term use. In addition, the benefits and risks of a medicine may have been evaluated in conditions which may differ from everyday practice, e.g. clinical trials might exclude certain types of patients with multiple co-morbidities or concomitant medications. Therefore, after a medicine is placed on the market, its use in the wider population requires continuous monitoring. Marketing authorization holders and the Agency continuously monitor medicinal products for any information that becomes available and assess whether it impacts on the benefit-risk profile of the medicinal product. However, for certain medicinal products enhanced post-authorization data collection is needed to ensure that any new safety hazards are identified as promptly as possible and that appropriate action can be initiated immediately. Therefore, in order to strengthen the monitoring of certain medicinal products and in particular to encourage the spontaneous reporting of adverse reactions, the concept of additional monitoring has been introduced.

            Additional monitoring status can be assigned to a medicinal product at the time of granting a marketing authorization or in some cases at later stages of the product life cycle when a new safety concern has been identified. The additional monitoring status is particularly important when granting marketing authorization for medicinal products containing a new active substance and for all biological medicinal products, which are priorities for pharmacovigilance. The Agency may also require additional monitoring status for a medicinal product which is subject to specific obligations imposed on the marketing authorization holder e.g. the conduct of a post-authorization safety study or restrictions with regards to the safe and effective use of the medicinal product.

2.2 Communication and transparency

            The additional monitoring status needs to be communicated to healthcare professionals and patients in such a way that it increases reporting of suspected adverse reactions without creating undue alarm. A publicly available list of medicinal products with additional monitoring status will be kept up to date by the Agency. In addition, healthcare professionals and patients should be enabled to easily identify those products through the summary of product characteristics/package leaflet. The publication of the list together with appropriate communication should encourage healthcare professionals and patients to report all suspected adverse drug reactions for all medicinal products subject to additional monitoring.

Chapter III

Operation of the System

3.1 Criteria for including a medicinal product in the additional monitoring list

3.1.1 Scope

            According to the eighth paragraph of Article 8 of the Regulation, it is mandatory to include the following categories of medicinal products in the list:

• medicinal products included in an additional monitoring list in the international practice;
• biosimilar medicinal products, authorized or pending authorization;
• medicinal products monitored in Turkey using special monitoring systems (e.g. drug safety monitoring form, web-based monitoring system, drugs subjected to restricted distribution);
• medicinal products authorized/pending authorization under exceptional circumstances, as provided in the Regulation on the Registration of Human Medicinal Products;
• medicinal products authorized conditional on the performance of post-authorization safety studies;
• medicinal products for which marketing authorization application was submitted after 15.04.2014, which contain a new active substance not contained in any other medicinal product previously authorized in Turkey;
• any biotechnological medicinal products for which marketing authorization application was submitted after 15.04.2014;
• any blood products authorized after 01.01.2011;
• medicinal products designated by the Agency.

3.2 Criteria for defining the initial time period of maintenance in the additional monitoring list

            The Agency will remove a medicinal product from the list after five years from the authorization date in Turkey, or may extend this time period. A product may be added to the list again if new safety concerns arise during the product’s life cycle.

3.3 Roles and responsibilities

3.3.1 Agency’s responsibilities

            The Agency will:

• decide if a medicinal product should be subjected to additional monitoring, and hence included in the list;
• publish a publicly available list of medicinal products that are subject to additional monitoring;
• remove medicinal products from the list after a pre-determined time period.

3.3.2 Marketing authorization’s responsibilities

            The marketing authorization holder will continuously monitor the list of medicinal products subject to additional monitoring, including in the SmPC and PL of their medicinal products the symbol and standardized explanatory statement on additional monitoring;

• include information on the status of additional monitoring in any material to be distributed to healthcare professionals and patients, and encourage reporting of adverse reactions, as agreed with national competent authorities;
• submit the relevant variation application to include or remove the black symbol and the standardized explanatory sentence from the SmPC and PL.

3.4 Black symbol and explanatory statement

            The length of each side of the inverted black triangle should be at least 5 mm and compatible with the size of the standardized sentence that follows the triangle.

            For medicinal products included in the list, the top section of the SmPC will include the following statement above the medicinal product’s commercial name, immediately preceded by an inverted equilateral black triangle: “ This medicinal product is subject to additional monitoring. This triangle will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are expected to report any suspected adverse reactions to TÜFAM. See section 4.8 for how to report adverse reactions.”

            A similar statement will also be included in the package leaflet as follows, immediately after the statement of active substance(s) and excipients: “This medicine is subject to additional monitoring. This triangle will allow quick identification of new safety information. You can help by reporting any side effects you may get. See the end of section 4 for how to report side effects.”

            Once the medicinal product is included or removed from the list, the marketing authorization holder will update the SmPC and the package leaflet to include or remove, as appropriate, the black symbol and the standardized explanatory statement.

            If the decision to include or remove a medicinal product from the list is done during the regulatory procedure (e.g. marketing authorization application, extension of indication, extension of validity, etc.) the SmPC and the PL should be updated before finalization of the procedure in order to include or remove the black triangle symbol and explanatory statement from the product information.

            If the decision to include or remove a medicinal product from the list is done outside a regulatory procedure, then the marketing authorization holder is requested to submit a variation to update the product information of that product accordingly.

3.5 Transitional period for authorized medicinal products to be included in the additional monitoring list

            Authorized medicinal products that are included in the additional monitoring list according to the eighth paragraph of Article 8 of the Regulation on the Safety of Medicinal Products will ensure compliance with the ninth paragraph of Article 5 of the same Regulation within six months after the announcement of the list by the Agency.

APPENDIX I – Definitions

Published Date: 12.06.2014

Table of Contents

EU Reference date, Union reference date. 3

Adverse event (AE), Adverse experience. 3

Adverse reaction, Adverse drug reaction (ADR), Suspected adverse (drug) reaction, Adverse effect, Undesirable effect 3

Minimum criteria for reporting. 3

Unexpected adverse reaction. 3

Individual case safety report (ICSR), Adverse (drug) reaction report 3

Serious adverse reaction. 3

Ongoing signal 4

Overdose. 4

Missing information. 4

Pharmacovigilance. 4

Pharmacovigilance system.. 5

Pharmacovigilance system master file. 5

Quality of a pharmacovigilance system.. 5

Quality system of a pharmacovigilance system.. 5

Company core safety information (CCSI) 5

Company core data sheet (CCDS) 5

Safety issue, Safety concern. 5

Target population (treatment), Treatment target population. 5

Medicinal product 5

Misuse of a medicinal product 6

Risks related to use of a medicinal product 6

Abuse of a medicinal product 6

Misuse of a medicinal product for illegal purposes. 6

Quality requirements. 6

Quality improvements. 6

Quality control and assurance. 6

Quality planning. 6

Quality adherence. 6

Closed signal 6

Crisis. 6

Occupational exposure. 7

Important event 7

Important identified risk and important potential risk. 7

Periodic benefit/risk assessment report (PBRAR) 7

Potential risk. 7

Reference safety information. 8

Risk. 8

Risk minimization activity, risk minimization measure, risk mitigation activity. 8

Risk management plan (RMP) 8

Risk management system.. 8

Post-authorization safety study (PASS) 8

Healthcare professional 9

Direct healthcare professional communication (DHPC) 9

Signal 9

Signal validation. 9

Signal management process. 9

Spontaneous report, Spontaneous notification. 9

Individual case safety reports from solicited sources. 9

Completed clinical trial 10

Identified risk. 10

Consumer 10

Good pharmacovigilance practice (GVP) in Turkey. 10

International birth date. 10

Development international birth date. 10

Validated signal 10

Data lock point 11

Benefit/risk balance. 11

Newly identified signal 11

Audit 11

Audit finding(s) 11

Audit plan. 11

Audit program.. 11

Audit recommendation. 11

EU Reference date, Union reference date

For medicinal products containing the same active substance or the same combination of active substances, the date of the first marketing authorization in the EU of a medicinal product containing that active substance or that combination of active substances; or if this date cannot be ascertained, the earliest of the known dates of the marketing authorizations for a medicinal product containing that active substance or that combination of active substances.

Adverse event (AE), Adverse experience

Any untoward medical occurrence in a patient or clinical trial subject administered a medicinal product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An adverse event can therefore be any unfavorable and unintended sign (e.g. an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product.

Adverse reaction, Adverse drug reaction (ADR), Suspected adverse (drug) reaction, Adverse effect, Undesirable effect

A response to a medicinal product which is noxious and unintended [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)a].

‘Response’ in this context means that a causal relationship between a medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility.

Adverse reactions may arise from use of the product within or outside the terms of the marketing authorization or from occupational exposure. Conditions of use outside the marketing authorization include off-label use, overdose, misuse, abuse and medication errors.

Minimum criteria for reporting

For the purpose of reporting cases of suspected adverse reactions, the minimum data elements for a case are: an identifiable reporter, an identifiable patient, an adverse reaction and a suspect medicinal product.

Unexpected adverse reaction

An adverse reaction, the nature, severity or outcome of which is not consistent with the summary of product characteristics. [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)c].

This includes class-related reactions which are mentioned in the summary of product characteristics (SmPC) but which are not specifically described as occurring with this product.

Individual case safety report (ICSR), Adverse (drug) reaction report

Format and content for the reporting of one or several suspected adverse reactions to a medicinal product that occur in a single patient at a specific point of time.

Serious adverse reaction

An adverse reaction which results in death, is life-threatening, requires in-patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability or incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)d].

The characteristics/outcomes during an adverse reaction should be taken into account when deciding the seriousness of a case. For example, the term ‘life-threatening’ refers to a reaction in which the patient was at risk of death at the time of the reaction; it does not refer to a reaction that hypothetically might have caused death if more severe.

Medical and scientific judgment should be exercised in deciding whether other situations should be considered serious reactions. Some medical events might jeopardize the patient or require intervention to prevent one of the other outcomes listed above. These types of important medical events should be considered ‘serious.’ Examples of such events are intensive treatment in an emergency room or at home for allergic bronchospasm, blood dyscrasias or convulsions that do not result in hospitalization or development of dependency or abuse.

Any suspected transmission via a medicinal product of an infectious agent is also considered a serious adverse reaction.

Ongoing signal

In periodic benefit/risk assessment reports, a signal that remains under assessment at the data lock point.

This definition is also applicable to periodic safety update reports.

Overdose

Administration of a quantity of a medicinal product given per administration or cumulatively which is above the maximum recommended dose according to the Agency-authorized summary of product characteristics (SmPC). Clinical judgment should always be applied to determine whether overdosing has occurred.

Missing information

Gaps in knowledge about a medicinal product, related to safety or use in particular patient populations, which could be clinically significant.

It is defined as critical gaps in knowledge for specific safety issues or populations that use the marketed product [International Conference on Harmonization (ICH)].

Pharmacovigilance

Science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other medicine-related problem [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)e].

In line with this general definition, underlying objectives of pharmacovigilance in accordance with the applicable legislation are:

• preventing harm from adverse reactions in humans arising from the use of authorized medicinal products within or outside the terms of marketing authorization or from occupational exposure; and
• promoting the safe and effective use of medicinal products, in particular through providing timely information about the safety of medicinal products to patients, healthcare professionals and the public.

Pharmacovigilance is therefore an activity contributing to the protection of patients’ and public health.

Pharmacovigilance system

A system used by marketing authorization holders, applicants, the Agency and other organizations to fulfill the tasks and responsibilities listed in the Regulation on the Safety of Medicinal Products and designed to monitor the safety of authorized medicinal products and detect any change to their risk-benefit balance [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)ğ].

Pharmacovigilance system master file

A detailed description of the pharmacovigilance system used by the marketing authorization holder with respect to one or more authorized medicinal products [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)h].

Quality of a pharmacovigilance system

All characteristics of the pharmacovigilance system which are considered to produce, according to estimated likelihoods, outcomes relevant to the objectives of pharmacovigilance.

Quality system of a pharmacovigilance system

The organizational structure, responsibilities, procedures, processes and resources of the pharmacovigilance system as well as appropriate resource management, compliance management and record management. The quality system is a part of the pharmacovigilance system.

Company core safety information (CCSI)

For medicinal products, all relevant safety information contained in the company core data sheet prepared by the marketing authorization holder and which the marketing authorization holder requires to be listed in all countries where the company markets the product, except when the regulatory authority specifically requires a modification.

It is the reference information by which ‘listed’ and ‘unlisted’ are determined for the purposes of periodic reporting for marketed products, but not by which ‘expected’ and ‘unexpected’ are determined for expedited reporting.

Company core data sheet (CCDS)

For medicinal products, a document prepared by the marketing authorization holder containing, in addition to safety information, material related to indications, dosing, pharmacology and other information concerning the product.

Safety issue, Safety concern

An important identified risk, important potential risk or missing information.

Target population (treatment), Treatment target population

The patients who might be treated with the medicinal product in accordance with the indication(s) and contraindications in the authorized product information.

Medicinal product

Any substance or combination of substances presented as having properties for treating or preventing disease in human beings or which may be used in human beings with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions by exerting a pharmacological, immunological or metabolic action [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)i].

Misuse of a medicinal product

Use of a medicinal product intentionally and inappropriately not in accordance with the authorized product information.

Risks related to use of a medicinal product

Any risk relating to the quality, safety or efficacy of the medicinal product as regards patients’ health or public health and any risk of undesirable effects on the environment.

Abuse of a medicinal product

Persistent or sporadic, intentional excessive use of medicinal products which is accompanied by harmful physical or psychological effects [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)j].

Misuse of a medicinal product for illegal purposes

Misuse for illegal purposes is misuse with the additional connotation of an intention of misusing the medicinal product to cause an effect in another person. This includes, amongst others: the sale, to other people, of medicines for recreational purposes and use of a medicinal product to facilitate assault.

Quality requirements

Those characteristics of a system that are likely to produce the desired outcome, or quality objectives.

Quality improvements

Correcting and improving the structures and processes where necessary. This applied for the purpose of fulfilling quality requirements.

Quality control and assurance

Monitoring and evaluating how effectively the structures and processes have been established and how effectively the processes are being carried out.

This applies for the purpose of fulfilling quality requirements.

Quality planning

Establishing structures and planning integrated and consistent processes.

This applies for the purpose of fulfilling quality requirements.

Quality adherence

Carrying out tasks and responsibilities in accordance with quality requirements.

Closed signal

In periodic benefit/risk assessment reports, a signal for which an evaluation was completed during the reporting interval.

This definition is also applicable to periodic safety update reports.

Crisis

In the context of this guideline, a crisis is defined as a situation where, after assessment of the associated risks, urgent and coordinated action is required between the Agency and the marketing authorization holder.

Occupational exposure

An exposure to a medicinal product as a result of one’s professional or non-professional occupation.

Important event

A situation where an event occurs or new information arises, irrespective whether this is in the public domain or not, in relation to (an) authorized medicinal product(s) which could have a serious impact on public health.

An important event may be related to quality, efficacy or safety concerns, but most likely to safety and/or quality (and possibly subsequent supply shortages). In addition, situations that do not seem at a first glance to have a serious impact on public health, but are in the public domain – subject of media attention or not – and may lead to serious public concerns about the product, may also need to be considered as important events. Likewise, other situations which might have a negative impact on the appropriate use of a medicinal products (e.g. resulting in patients stop taking their medicine) may fall within this definition.

Important identified risk and important potential risk

An identified risk or potential risk that could have an impact on the risk-benefit balance of the product or have implications for public health.

What constitutes an important risk will depend upon several factors, including the impact on the individual, the seriousness of the risk and the impact on public health. Normally, any risk that is likely to be included in the contraindications or warnings and precautions section of the product information should be considered important.

Periodic benefit/risk assessment report (PBRAR)

Format and content for providing an evaluation of the risk-benefit balance of a medicinal product for submission by the marketing authorization holder at defined time points during the post-authorization phase.

Periodic benefit/risk assessment reports should follow the format described in Module II.

Potential risk

An untoward occurrence for which there is some basis for suspicion of an association with the medicinal product of interest but where this association has not been confirmed.

Examples include:

• non-clinical toxicological findings that have not been observed or resolved in clinical studies;
• adverse events observed in clinical trials or epidemiological studies for which the magnitude of the difference, compared with the comparator group, on the parameter of interest raises a suspicion of, but is not large enough to suggest, a causal relationship;
• a signal arising from a spontaneous adverse reaction reporting system;
• an event known to be associated with other active substances within the same class or which could be expected to occur based on the properties of the medicinal product.

Reference safety information

In periodic benefit/risk assessment reports for medicinal products, all relevant safety information contained in the reference product information (e.g. the company core data sheet) prepared by the marketing authorization holder and which the marketing authorization holder requires to be listed in all countries where it markets the product, except when the regulatory authority specifically requires a modification.

It is a subset of information contained within the marketing authorization holder’s reference product information for the periodic benefit/risk assessment report. Where the reference product information is the company core data sheet, the reference safety information is the company core safety information.

Risk

Any risk relating to the quality, safety or efficacy of the medicinal product as regards patients’ health or public health and any risk of undesirable effects on the environment [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)n].

Risk minimization activity, risk minimization measure, risk mitigation activity

An intervention intended to prevent or reduce the probability of the occurrence of an adverse reaction associated with the exposure to a medicine, or to reduce its severity should it occur.

These activities may consist of routine risk minimization (e.g. product information) or additional risk minimization activities (e.g. healthcare professional or patient communications/educational materials).

Risk management plan (RMP)

A detailed description of the risk management system [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)ö].

To this end, A RMP must identify or characterize the safety profile of the medicinal product(s) concerned, indicate how to characterize further the safety profile of the medicinal product(s) concerned, document measures to prevent or minimize the risks associated with the medicinal product, including an assessment of the effectiveness of those interventions and document post-authorization obligations that have been imposed by the Agency as a condition of the marketing authorization.

Risk management system

A set of pharmacovigilance activities and interventions designed to identify, characterize, prevent or minimize risks relating to a medicinal product, including the assessment of the effectiveness of those interventions [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)ö].

Post-authorization safety study (PASS)

Any study relating to an authorized medicinal product conducted with the aim of identifying, characterizing or quantifying a safety hazard, confirming the safety profile of the medicinal product, or of measuring the effectiveness of risk management measures [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)p].

A post-authorization safety study may be an interventional clinical trial or may follow an observational, non-interventional study design.

Healthcare professional

For the purposes of reporting suspected adverse reactions, healthcare professionals are defined as physicians, pharmacists, dentists, nurses and midwives [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)r].

Direct healthcare professional communication (DHPC)

A letter by which important information is delivered directly to individual healthcare professionals by a marketing authorization holder or by the Agency, to inform them of the need to take certain actions or adapt their practices in relation to a medicinal product.

DHPCs are not replies to enquiries from healthcare professionals.

Signal

Information arising from one or multiple sources, including observations and experiments, which suggests a new potentially causal association, or a new aspect of a known association between an intervention and an event or set of related events, either adverse or beneficial, that is judged to be of sufficient likelihood to justify verificatory action [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)s].

Signal validation

Process of evaluating the data supporting a detected signal in order to verify that the available documentation contains sufficient evidence demonstrating the existence of a new potentially causal association, or a new aspect of a known association, and therefore justifies further analysis of the signal.

Signal management process

Includes the following activities: signal detection, signal validation, signal confirmation, signal analysis and prioritization, signal assessment and recommendation for action.

It comprises a set of activities performed to determine whether, based on an examination of ICSRs, aggregated data from active surveillance systems or studies, literature information or other data sources, there are new risks causally associated with an active substance or a medicinal product or whether known risks have changed.

Spontaneous report, Spontaneous notification

An unsolicited communication by a healthcare professional or consumer to the marketing authorization holder or the Agency that describes one or more adverse reactions in a patient who was given one or more medicinal products and that does not derive from a study or any organized data collection scheme [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)t].

In this context, an adverse reaction refers to a suspected adverse reaction.

Stimulated reporting can occur in certain situations, such as after a direct healthcare professional communication, a publication in the press or questioning of healthcare professionals by company representatives, and adverse reaction reports arising from these situations are considered spontaneous reports. Reporting can also be stimulated by invitation from patients’ or consumers’ organizations to their members.

Individual case safety reports from solicited sources

Organized data collection systems, which include clinical trials, non-interventional studies, off-label use or named patient use programs, other patient support and disease management programs, surveys of patients or healthcare providers or information gathering on efficacy or patient compliance. For the purpose of safety reporting, solicited reports should not be considered spontaneous but classified as individual case safety reports from studies and therefore should have an appropriate causality assessment by a healthcare professional or the marketing authorization holder.

Completed clinical trial

Study for which a final clinical study report is available.

Identified risk

An untoward occurrence for which there is adequate evidence of an association with the medicinal product of interest.

Examples include:

• an adverse reaction adequately demonstrated in non-clinical studies and confirmed by clinical data;
• an adverse reaction observed in well-designed clinical trials or epidemiological studies for which the magnitude of the difference, compared with the comparator group on a parameter of interest, suggests a causal relationship;
• an adverse reaction suggested by a number of well-documented spontaneous reports where causality is strongly supported by temporal relationship and biological plausibility, such as anaphylactic reactions or application site reactions.

Adverse reactions included in section 4.8 of the summary of product characteristics (SmPC) are also considered identified risks, unless they are class-related reactions which are mentioned in the SmPC but which are not specifically described as occurring with this product (these would normally be considered as a potential risk).

Consumer

For the purpose of reporting cases of suspected adverse reactions, a person who is not a healthcare professional such as a patient, lawyer, friend or relative/parent/child of a patient [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)v].

Good pharmacovigilance practice (GVP) in Turkey

A set of guidelines for the conduct of pharmacovigilance in the country, applying to marketing authorization holders, contract pharmacovigilance service providers and the Agency.

International birth date

The date of the first marketing authorization for any product containing the active substance granted to any company in any country in the world.

Development international birth date

Date of first approval (or authorization) for conducting an interventional clinical trial in any country.

Validated signal

A signal where the signal validation process of evaluating the data supporting the detected signal has verified that the available documentation contains sufficient evidence demonstrating the existence of a new potentially causal association, or a new aspect of a known association, and therefore justifies further analysis of the signal.

Data lock point

For a periodic safety update report (PSUR), the date designated as the cut-off date for data to be included in a PSUR.

For a periodic benefit-risk assessment report (PBRAR), the date designated as the cut-off date for data to be included in a PBRAR, based on the international birth date.

The date includes day and month.

Benefit/risk balance

An evaluation of the positive therapeutic effects of the medicinal product in relation to the risks, i.e. any risk relating to the quality, safety or efficacy of the medicinal product as regards patients’ health or public health [Regulation on the Safety of Medicinal Products, Art. 4(1)y].

Newly identified signal

In periodic benefit/risk assessment reports, a signal first identified during the reporting interval, prompting further actions or evaluation.

This definition could also apply to a previously closed signal for which new information becomes available in the reporting interval prompting further action or evaluation.

This definition is also applicable to periodic safety update reports.

Audit

A systematic, disciplined, independent and documented process for obtaining audit evidence and evaluating it objectively to determine the extent to which the audit criteria are fulfilled.

Audit finding(s)

Results of the evaluation of the collected audit evidence against audit criteria. Audit evidence primarily comprises cumulative information obtained during the course of the audit and is important in that it is necessary for supporting the auditor’s assessment.

Audit plan

Description of activities and arrangement for an individual audit.

Audit program

Set of one or more audits planned for a specific timeframe and directed towards a specific purpose.

Audit recommendation

Describes the course of action management might consider to rectify conditions that have gone awry, and to mitigate weaknesses in systems of management control.

Audit recommendations should be positive and as specific as possible. They should also identify who is to act on them.

Publish Date: 12.06.2014

İçindekiler
AB Referans tarihi, Birlik referans tarihi ……………………………………………………………………….. 3
Advers olay (AO), Advers deneyim………………………………………………………………………………. 3
Advers reaksiyon, Advers ilaç reaksiyonu (AİR), Şüpheli advers (ilaç) reaksiyon, Advers etki,
İstenmeyen etki ………………………………………………………………………………………………………….. 3
Asgari raporlanabilirlik kriterleri ………………………………………………………………………………….. 3
Beklenmeyen advers reaksiyon…………………………………………………………………………………….. 3
Bireysel olgu güvenlilik raporu (BOGR), Advers (ilaç) reaksiyon raporu ………………………….. 3
Ciddi advers reaksiyon ………………………………………………………………………………………………… 3
Devam eden sinyal ……………………………………………………………………………………………………… 4
Doz aşımı…………………………………………………………………………………………………………………… 4
Eksik bilgi …………………………………………………………………………………………………………………. 4
Farmakovijilans………………………………………………………………………………………………………….. 4
Farmakovijilans sistemi……………………………………………………………………………………………….. 5
Farmakovijilans sistemi ana dosyası ……………………………………………………………………………… 5
Farmakovijilans sisteminin kalitesi……………………………………………………………………………….. 5
Farmakovijilans sisteminin kalite sistemi ………………………………………………………………………. 5
Firma çekirdek güvenlilik bilgisi (FÇGB) ……………………………………………………………………… 5
Firma çekirdek veri formu (FÇVF)……………………………………………………………………………….. 5
Güvenlilik sorunu, Güvenlilik endişesi………………………………………………………………………….. 5
Hedef popülasyon (tedavi), Hedef tedavi popülasyonu ……………………………………………………. 5
İlaç……………………………………………………………………………………………………………………………. 5
İlacın kötüye kullanılması ……………………………………………………………………………………………. 6
İlaç kullanımı ile ilgili riskler……………………………………………………………………………………….. 6
İlaç suistimali …………………………………………………………………………………………………………….. 6
İlacın yasadışı amaçlarla kötüye kullanılması…………………………………………………………………. 6
Kalite gereklilikleri …………………………………………………………………………………………………….. 6
Kalite iyileştirmeleri……………………………………………………………………………………………………. 6
Kalite kontrol ve güvence…………………………………………………………………………………………….. 6
Kalite planlaması………………………………………………………………………………………………………… 6
Kaliteye uyunç……………………………………………………………………………………………………………. 6
Kapanışı yapılmış sinyal ……………………………………………………………………………………………… 6
Kriz…………………………………………………………………………………………………………………………… 6
Mesleki maruziyet ………………………………………………………………………………………………………. 7
Önemli Olay ………………………………………………………………………………………………………………. 7
Önemli tanımlanmış risk ve önemli potansiyel risk…………………………………………………………. 7
Periyodik yarar/risk değerlendirme raporu (PYRDR) ……………………………………………………… 7
2
Potansiyel risk ……………………………………………………………………………………………………………. 7
Referans güvenlilik bilgisi …………………………………………………………………………………………… 8
Risk…………………………………………………………………………………………………………………………… 8
Risk minimizasyon faaliyeti, risk minimizasyon tedbiri, riski en aza indirme faaliyeti ………… 8
Risk yönetim planı (RYP) ……………………………………………………………………………………………. 8
Risk yönetim sistemi …………………………………………………………………………………………………… 8
Ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması ………………………………………………………………….. 8
Sağlık mesleği mensubu………………………………………………………………………………………………. 8
Sağlık mesleği mensuplarıyla doğrudan iletişim (SMMDİ) ……………………………………………… 9
Sinyal………………………………………………………………………………………………………………………… 9
Sinyal validasyonu ……………………………………………………………………………………………………… 9
Sinyal yönetme süreci …………………………………………………………………………………………………. 9
Spontan bildirim, Spontan rapor …………………………………………………………………………………… 9
Talep edilen kaynaklardan alınan bireysel olgu güvenlilik raporları………………………………….. 9
Tamamlanmış klinik çalışma ……………………………………………………………………………………… 10
Tanımlanmış risk………………………………………………………………………………………………………. 10
Tüketici……………………………………………………………………………………………………………………. 10
Türkiye’de iyi farmakovijilans uygulamaları (İFU)……………………………………………………….. 10
Uluslararası doğum tarihi …………………………………………………………………………………………… 10
Uluslararası geliştirme doğum tarihi ……………………………………………………………………………. 10
Valide edilmiş sinyal…………………………………………………………………………………………………. 10
Veri kilit noktası……………………………………………………………………………………………………….. 10
Yarar/risk dengesi …………………………………………………………………………………………………….. 11
Yeni tanımlanmış sinyal…………………………………………………………………………………………….. 11
Yoklama ………………………………………………………………………………………………………………….. 11
Yoklama bulgu(lar)ı ………………………………………………………………………………………………….. 11
Yoklama planı ………………………………………………………………………………………………………….. 11
Yoklama programı…………………………………………………………………………………………………….. 11
Yoklama tavsiyesi …………………………………………………………………………………………………….. 11
3
AB Referans tarihi, Birlik referans tarihi
Aynı etkin maddeyi ya da aynı etkin madde kombinasyonunu içeren ilaçlarda, söz konusu
etkin madde ya da etkin madde kombinasyonunu içeren bir ilacın AB’de ilk ruhsatlandırıldığı
tarih ya da bu tarihin tespit edilemediği durumlarda, söz konusu etkin madde ya da etkin
madde kombinasyonunu içeren bir ilacın bilinen en erken ruhsatlandırma tarihidir.
Advers olay (AO), Advers deneyim
İlaç uygulanan bir hastada veya klinik çalışma gönüllüsünde ortaya çıkan istenmeyen ve söz
konusu tedavi ile arasında mutlaka bir nedensellik ilişkisi bulunmayan tıbbi olaydır.
Dolayısıyla, ilaçla ilişkili olup olmadığından bağımsız olarak, o ilacın kullanımıyla zamansal
ilişkisi bulunan, tüm olumsuz veya amaçlanmamış belirti (örn; anormal bir laboratuvar
bulgusu), semptom veya hastalıklar advers olay olarak değerlendirilebilmektedir.
Advers reaksiyon, Advers ilaç reaksiyonu (AİR), Şüpheli advers (ilaç) reaksiyon, Advers
etki, İstenmeyen etki
Bir ilaca karşı gelişen zararlı ve amaçlanmayan cevaptır [İlaçların Güvenliliği Hakkında
Yönetmelik Madde 4(1)a].
Bu bağlamda ‘cevap’ terimi, ilaç ile advers olay arasında nedensellik ilişkisi bulunduğuna dair
en azından makul bir olasılık bulunduğu anlamını taşımaktadır.
Ürünün ruhsat şartları dahilinde ya da dışında kullanımından kaynaklanan ya da mesleki
maruziyet sonucu ortaya çıkan advers reaksiyonlardır. İlacın ruhsat dışı kullanımı; endikasyon
dışı kullanımı, aşırı doz kullanımı, kötüye kullanımı, suistimali ve kullanım hatalarını
kapsamaktadır.
Asgari raporlanabilirlik kriterleri
Şüpheli advers reaksiyon olgularının bildirilmesi bağlamında, bir olguya ilişkin bildirilmesi
gereken asgari veriler şunlardır: tanımlanabilir bir raportör, tanımlanabilir bir hasta, bir advers
reaksiyon ve şüpheli ilaç.
Beklenmeyen advers reaksiyon
İlaca ait kısa ürün bilgileri ile nitelik, şiddet veya sonlanım açısından uyumlu olmayan advers
reaksiyondur [İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)c].
Kısa ürün bilgilerinde (KÜB) belirtilen ancak bu ürünle oluştuğu özellikle tanımlanmış
olmayan sınıfla ilgili reaksiyonları da kapsamaktadır.
Bireysel olgu güvenlilik raporu (BOGR), Advers (ilaç) reaksiyon raporu
Tek bir hastada belli bir zaman noktasında belli bir ilaca karşı gelişen bir veya birden fazla
şüpheli advers reaksiyonu bildirirken kullanılan belirli format ve içeriğe sahip raporu ifade
eder.
Ciddi advers reaksiyon
Ciddi advers reaksiyon, ölüme, hayati tehlikeye, hastaneye yatmaya veya hastanede kalma
süresinin uzamasına, kalıcı veya önemli bir sakatlığa veya maluliyete, doğumsal anomaliye
veya kusura neden olan advers reaksiyonlardır. [İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik
Madde 4(1)d].
Bir olgunun ciddiyetini belirlemek için, advers reaksiyon sırasındaki özellikler/sonuçlar
dikkate alınmalıdır. Örneğin, “yaşamı tehdit edici” ifadesi, reaksiyon meydana geldiği sırada
4
hastanın ölüm riski altında olduğu bir reaksiyon anlamına gelir; daha şiddetli olsaydı ölüme
neden olabilecek olan bir reaksiyon bu tanıma dahil değildir.
Diğer durumların ciddi reaksiyonlar olarak kabul edilip edilmeyeceğine karar verilirken tıbbi
ve bilimsel yargıya başvurulmalıdır. Bazı tıbbi olaylar, hastayı tehlikeye atabilir ya da
yukarıdaki sonuçlardan birinin önlenmesi için bir müdahale gerektirebilir. Bu tür önemli tıbbi
olaylar “ciddi” olarak kabul edilmelidir. Bu durumlara örnek olarak; alerjik bronkospazm için
acil serviste ya da evde yoğun tedavi görülmesi, hastaneye yatışa neden olmayan kan
diskrazileri, konvülsiyonlar ya da ilaca bağımlılık gelişmesi veya ilacın suistimal edilmesi
verilebilir.
Bulaşıcı bir ajanın bir tıbbi ürün yoluyla bulaştığı şüphesi de ciddi advers reaksiyon olarak
değerlendirilmektedir.
Devam eden sinyal
Periyodik yarar/risk değerlendirme raporlarında veri kilit noktasında değerlendirmeleri hala
devam etmekte olan sinyallerdir.
Bu tanım, periyodik güvenlilik güncelleme raporları için de geçerlidir.
Doz aşımı
Uygulama başına ya da kümülatif olarak, Kurum tarafından onaylı kısa ürün bilgilerine
(KÜB) göre tavsiye edilen maksimum dozun üzerindeki miktarda ilaç kullanılmasını ifade
eder. Doz aşımı olup olmadığının anlaşılması için mutlaka klinik değerlendirmeye
başvurulmalıdır.
Eksik bilgi
Güvenlilikle veya belirli hasta popülasyonlarıyla ilgili klinik olarak önemli olabilecek
konularda bilginin eksik olmasını ifade eder.
Önemli eksik bilgi pazarlanan ürünü kullanan popülasyonlarla ya da spesifik güvenlilik
sorunlarıyla ilgili bilgilerdeki kritik noksanlıklar olarak tanımlanmıştır [(Uluslararası Uyum
Konferansı; International Conference of Harmonization (ICH))].
Farmakovijilans
Advers reaksiyonların ve ilaçla ilgili diğer sorunların tespit edilmesi, değerlendirilmesi,
anlaşılması ve önlenmesine yönelik yürütülen faaliyetler ve bilimsel çalışmalardır [İlaçların
Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)e].
Bu genel tanıma uygun olarak, ilgili düzenlemelere göre farmakovijilans faaliyetlerinin
dayandırılması gereken ana amaçlar şunlardır:
 Ruhsatlı ilaçların ruhsat şartları dahilinde ya da haricinde kullanılmasından
kaynaklanan ya da mesleki maruziyet nedeniyle ortaya çıkan advers reaksiyonların
zararlarının önlenmesi.
 Özellikle, ilaçların güvenliliği hakkında hastalara, sağlık mesleği mensuplarına ve
kamuoyuna zamanında bilgiler sunmak yoluyla, ilaçların güvenli ve etkili bir biçimde
kullanılmasının teşvik edilmesi.
Dolayısıyla, farmakovijilans hastaların ve halk sağlığının korunmasına katkıda bulunan bir
faaliyettir.
5
Farmakovijilans sistemi
Ruhsat sahipleri ve başvuru sahipleri, Kurum ve diğer kuruluşlar tarafından İlaçların
Güvenliliği Hakkında Yönetmelik’te belirtilen görev ve sorumlulukların yerine getirilmesi
için kullanılan ve ilaçların güvenliliğini izleyerek yarar/risk dengesinde olabilecek tüm
değişiklikleri tespit etmek üzere tasarlanmış olan sistemdir [İlaçların Güvenliliği Hakkında
Yönetmelik Madde 4(1)ğ].
Farmakovijilans sistemi ana dosyası
Bir veya birden fazla ilaca ilişkin olarak ruhsat sahibi tarafından kullanılan farmakovijilans
sisteminin detaylı tanımını içeren dosyadır [İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik
Madde 4(1)h].
Farmakovijilans sisteminin kalitesi
Farmakovijilans sisteminin tahmin edilen olasılıklar çerçevesinde farmakovijilansın amaçları
ile uyumlu çıktılar elde etmek için kullanılan bütün öğeleridir.
Farmakovijilans sisteminin kalite sistemi
Farmakovijilans sisteminin organizasyonel yapısını, sorumlulukları, işlemleri, süreçleri,
kaynakları, kaynak yönetimini, uyunç yönetimini ve kayıt yönetimini ifade eder.
Kalite sistemi, farmakovijilans sisteminin bir parçasıdır.
Firma çekirdek güvenlilik bilgisi (FÇGB)
İlaçlar için, düzenleyici otoritenin özel olarak değişiklik istediği durumlar istisna olmak üzere,
ruhsat sahibinin ilacı pazarladığı tüm ülkeler için listelenmiş olarak bulundurmak zorunda
olduğu, ruhsat sahibi tarafından hazırlanan firma çekirdek veri formunun içerdiği güvenlilik
bilgisinin tamamı.
Ruhsatlı ilaçlarla ilgili olarak yapılan periyodik bildirimlerde “listelenmiş” ve “listelenmemiş”
terimlerine esas oluşturan referans bilgidir. Ancak, hızlandırılmış bildirimlerdeki “beklenen”
ve “beklenmeyen” terimleri için referans oluşturmamaktadır.
Firma çekirdek veri formu (FÇVF)
Ruhsat sahibi tarafından hazırlanmış ve ilacın güvenliliği ile ilgili bilgilere ilave olarak ilacın
endikasyonlarını, dozunu, farmakolojisini ve ilaçla ilgili diğer bilgileri içeren belge.
Güvenlilik sorunu, Güvenlilik endişesi
Önemli tanımlanmış risk, önemli potansiyel risk ya da eksik bilgilerdir.
Hedef popülasyon (tedavi), Hedef tedavi popülasyonu
Onaylı ürün bilgilerinde yer alan endikasyon(lar)a ve kontrendikasyonlara uygun olarak,
ilaçla tedavi edilebilecek hastalardır.
İlaç
İnsanlarda bir hastalığı teşhis etme, tedavi etme ya da önleme özelliğine sahip olduğu
belirtilerek sunulan ya da farmakolojik, immünolojik ya da metabolik bir reaksiyon yoluyla
bir fizyolojik fonksiyonu eski haline döndürmek, düzeltmek, değiştirmek amacıyla insanlarda
kullanılan madde veya maddeler kombinasyonudur [İlaçların Güvenliliği Hakkında
Yönetmelik Madde 4(1)i].
6
İlacın kötüye kullanılması
Bir ilacın kasten ve uygun olmayan bir şekilde onaylı ürün bilgilerine aykırı kullanılmasıdır.
İlaç kullanımı ile ilgili riskler
Hastaların sağlığı ya da halk sağlığı bakımından bir ilaçla ilgili kalite, güvenlilik ya da
etkililikle ilgili riskle, çevre üzerinde istenmeyen etkilere neden olabilecek riskler.
İlaç suistimali
Zararlı fiziksel veya psikolojik etkilerin eşlik ettiği, sürekli veya aralıklı olarak kasıtlı aşırı
ilaç kullanımıdır [İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)j].
İlacın yasadışı amaçlarla kötüye kullanılması
Yasadışı amaçlarla kötüye kullanma, ilacın başka bir insanda bir etki yaratmak amacıyla
kasten kötüye kullanılması şeklinde ek bir anlamı da içermektedir. Diğerlerin yanı sıra bu,
ilaçların eğlence amaçlı olarak diğer kişilere satılmasını ve bir ilacın saldırı gerçekleştirmek
için kullanılmasını da içermektedir.
Kalite gereklilikleri
Arzu edilen sonuçlara ya da kalite amaçlarına ulaşılmasını sağlayacak sistem özellikleridir.
Kalite iyileştirmeleri
Gerektiğinde yapı ve süreçlerin düzeltilmesi ve iyileştirilmesidir. Bu tanım, kalite
gerekliliklerinin yerine getirilmesi bağlamında geçerlidir.
Kalite kontrol ve güvence
Yapı ve süreçlerin ne kadar etkili bir biçimde oluşturulduğunun ve süreçlerinin ne kadar etkili
bir biçimde yürütüldüğünün izlenmesi ve değerlendirilmesidir.
Bu tanım, kalite gerekliliklerinin yerine getirilmesi bağlamında geçerlidir.
Kalite planlaması
Yapılar kurulması, bütünleşik ve tutarlı süreçler planlanmasıdır.
Bu tanım, kalite gerekliliklerinin yerine getirilmesi bağlamında geçerlidir.
Kaliteye uyunç
Görev ve sorumlulukların kalite gerekliliklerine uygun olarak yerine getirilmesidir.
Kapanışı yapılmış sinyal
Periyodik yarar/risk değerlendirme raporlarında, bildirim dönemi zarfında değerlendirmesi
tamamlanmış olan sinyallerdir.
Bu tanım periyodik güvenlilik güncelleme raporları için de geçerlidir.
Kriz
Bu kılavuz bağlamında ilişkili risklerin değerlendirilmesinden sonra Kurum ve ruhsat sahibi
arasında acil ve koordineli aksiyon ve kontrol gerektiren durum.
7
Mesleki maruziyet
İlaca profesyonel ya da profesyonel olmayan bir meslek nedeniyle maruz kalınmasını ifade
eder.
Önemli Olay
Kamusal alanda olsun olmasın ruhsatlı ilaç(lar)la ilgili olarak halk sağlığı üzerinde ciddi etkisi
olabilecek bir olayın olduğu ya da yeni bir bilginin ortaya çıktığı durum.
Önemli olay kalite, etkililik ya da güvenlilik endişeleri ile ilgili olabileceği gibi daha çok
güvenlilik ve/veya kalite (ve muhtemelen arz sıkıntısının ardından) sorunları ile ilişkilidir.
Buna ilave olarak, ilk bakışta halk sağlığı üzerinde ciddi bir etkisi var gibi gözükmeyen ancak
kamusal alanda medyanın dikkatini çekmiş olsun olmasın ilaçla ilgili olarak halk üzerinde
ciddi endişeler yaratan durumlar önemli olay olarak değerlendirilmelidir. Keza, ilacın usulüne
uygun kullanımı üzerinde olumsuz etkileri olabilecek diğer durumlar (örn; hastaların ilaçlarını
bırakmalarıyla sonuçlanan) da bu terimin tanımı içine girer.
Önemli tanımlanmış risk ve önemli potansiyel risk
İlacın yarar/risk dengesini etkileyebilecek ya da halk sağlığı açısından sonuçlar doğurabilecek
tanımlanmış ya da olası risklerdir.
Nelerin önemli risk teşkil ettiği; riskin birey üzerindeki etkisi, ciddiyet derecesi ve halk
sağlığına olan etkisi gibi birçok faktöre bağlıdır. Normalde, ürün bilgilerinin
kontrendikasyonlar ve uyarılar önlemler bölümünde belirtilen tüm risklerin önemli olduğu
düşünülmelidir.
Periyodik yarar/risk değerlendirme raporu (PYRDR)
Ruhsat sahibinin, ruhsat sonrası dönemde tanımlanan zamanlarda belli bir formatta hazırladığı
ve ilacın yarar/risk dengesine ilişkin değerlendirmeyi içeren rapordur [İlaçların Güvenliliği
Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)m].
Periyodik yarar/risk değerlendirme raporlarında Modül II’de tanımlanan formata uyulmak
zorundadır.
Potansiyel risk
Söz konusu ilaçla ilişkisi açısından şüphe oluşturacak bazı dayanakların bulunduğu, ancak bu
ilişkinin henüz teyit edilmediği istenmeyen olaylardır.
Aşağıda bazı örnekler verilmektedir:
 Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ya da çözümlenmeyen klinik dışı toksikolojik
bulgular.
 Klinik çalışmalarda ya da epidemiyolojik çalışmalarda gözlenen ve ilgili parametreler
yönünden karşılaştırma grubu ile aradaki farkın büyüklüğünün bir nedensellik ilişkisi
bulunduğu konusunda şüphe doğurduğu, ancak böyle bir ilişki bulunduğunu öne
sürmeye yetmediği advers olaylar.
 Spontan advers reaksiyon bildirim sisteminden gelen sinyaller.
 Aynı sınıftaki diğer etkin maddelerle ilişkili olduğu bilinen ya da ilacın özellikleri
dikkate alındığında gerçekleşmesi beklenebilecek olaylar.
8
Referans güvenlilik bilgisi
Periyodik yarar/risk değerlendirme raporlarında, ilaçlar için, düzenleyici otoritenin özel olarak
değişiklik istediği durumlar istisna olmak üzere, ruhsat sahibi tarafından hazırlanan ve ruhsat
sahibinin ilacı pazarladığı tüm ülkeler için listelenmiş olarak bulundurmak zorunda olduğu
referans ürün bilgisinde (örneğin firma çekirdek veri formu) yer alan güvenlilik bilgisinin
tamamı
Ruhsat sahibinin periyodik yarar/risk değerlendirme raporu için hazırladığı referans ürün
bilgisinde yer alan bilgilerin alt kümesidir. Referans ürün bilgisinin firma çekirdek formu
olduğu durumlarda, referans güvenlilik bilgisi firma çekirdek güvenlilik bilgisidir.
Risk
Hasta sağlığı veya halk sağlığı yönünden ilacın kalitesi, güvenliliği ya da etkililiği ile ilgili ve
ayrıca çevre açısından arzu edilmeyen her türlü risk [İlaçların Güvenliliği Hakkında
Yönetmelik Madde 4(1)n].
Risk minimizasyon faaliyeti, risk minimizasyon tedbiri, riski en aza indirme faaliyeti
İlaca maruz kalınmasıyla ilişkilendirilen bir advers reaksiyonun ortaya çıkmasını önleme,
meydana gelme olasılığını azaltma ya da oluşursa, şiddetini azaltma amacı taşıyan halk sağlığı
müdahaleleridir.
Bu faaliyetler rutin risk minimizasyon faaliyetlerinden (örn; ürün bilgisi gibi) ya da ilave risk
minimizasyon faaliyetlerinden (örn; sağlık mesleği mensuplarıyla ya da hastalarla iletişim/
eğitici materyaller) oluşabilir.
Risk yönetim planı (RYP)
Risk yönetim sisteminin ayrıntılı açıklamasıdır [İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik
Madde 4(1)ö].
Bu amaçla; RYP söz konusu ilaç(lar)ın güvenlilik profilini belirlemeli ve tanımlamalı, söz
konusu ilaç(lar)ın güvenlilik profilinin daha detaylı tanımlanması için yol göstermeli, ilaç ile
ilişkilendirilen riskleri önlemek ya da en aza indirmek için gerekli tedbirleri belgelemeli ve bu
çerçevede söz konu müdahalelerin etkinliğine ilişin bir değerlendirmeye de yer vermeli ve
varsa ruhsat sonrası Kurum tarafından istenilen yükümlülükleri yerine getirmek üzere yaptığı
faaliyetleri belgelemelidir.
Risk yönetim sistemi
Bir ilaçla ilgili riskleri tespit etmek, tanımlamak, önlemek ya da en aza indirmek için
tasarlanmış ve bu müdahalelerin etkinliğine dair bir değerlendirmeyi de içine alan bir dizi
farmakovijilans faaliyeti ve müdahalesidir [İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde
4(1)ö].
Ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması
Ruhsatlı bir ilacın güvenliliğini tehdit edebilecek risklerini tespit ederek, tanımlayarak ve
risklerin boyutunu belirleyerek ilacın güvenlilik profilini teyit etmek ya da risk yönetim
tedbirlerinin etkinliğini ölçmek amacıyla yürütülen çalışmalardır [İlaçların Güvenliliği
Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)p].
Ruhsat sonrası güvenlilik çalışması, girişimsel klinik çalışma olabileceği gibi gözlemsel,
girişimsel olmayan bir çalışma tasarımına sahip de olabilir.
Sağlık mesleği mensubu
Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi bağlamında; hekim, eczacı, diş hekimi, hemşire ve
ebeleri [İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)r] ifade eder.
9
Sağlık mesleği mensuplarıyla doğrudan iletişim (SMMDİ)
Ruhsat sahibi veya Kurum tarafından sağlık mesleği mensuplarına doğrudan iletilen ve onları
ilaçlarla ilgili olarak belli bazı aksiyonları almaları ve günlük çalışmalarını bu yeni duruma
uyarlamaları için bilgilendiren mektup.
SMMDİ sağlık mesleği mensuplarının sorularına cevaben oluşturulan mektuplar değildir.
Sinyal
Gözlemler ve deneyler de dahil olmak üzere bir veya birden fazla kaynaktan alınan, bir
müdahale ile bir veya birden fazla olay arasında olumlu ya da olumsuz olası yeni bir
nedensellik ilişkisi bulunduğunu ya da bilinen bir nedensellik ilişkisinin yeni bir boyut
kazandığını düşündüren ve doğrulayıcı işlem gerektiren bilgilerdir [İlaçların Güvenliliği
Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)s].
Sinyal validasyonu
Eldeki mevcut belgelerin, yeni olası bir nedensellik ilişkisi ya da bilinen bir ilişkinin yeni bir
boyutu bulunduğunu gösteren yeterli kanıtları içerdiğini ve bu itibarla sinyalin daha detaylı
araştırılmasını haklı kıldığını doğrulamak amacıyla, saptanan bir sinyali destekleyen verilerin
değerlendirildiği süreçtir.
Sinyal yönetme süreci
Şu faaliyetleri kapsar: Sinyali saptama, sinyalin validasyonu, sinyalin doğrulanması, sinyal
analizi ve öncelik tespiti, sinyalin değerlendirilmesi ve aksiyon tavsiye edilmesi.
Bu süreç, BOGR’lere, aktif gözetim sistemlerine veya çalışmalardan elde edilen toplu
verilere, literatür bilgisine ve diğer veri kaynaklarına dayanılarak etkin madde ya da ilaçla
ilişkili olabilecek yeni risklerin varlığını ya da bilinen risklerde değişiklik olup olmadığını
belirlemek için yapılan bir dizi faaliyettir.
Spontan bildirim, Spontan rapor
Bir sağlık mesleği mensubu ya da tüketici tarafından Kuruma ya da ruhsat sahibine özellikle
talep edilmeden iletilen, bir veya birden fazla ilaç verilen bir hastada oluşan bir veya birden
fazla advers reaksiyonun tarif edildiği ve bir çalışmadan ya da organize veri toplama
programından kaynaklanmayan bilgilerdir [İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde
4(1)t].
Bu bağlamda, advers reaksiyon terimi, şüphelenilen bir advers reaksiyona atıfta
bulunmaktadır.
Sağlık mesleği mensuplarına yönelik doğrudan iletişim, basında çıkan bir haber ya da sağlık
mesleği mensuplarına ürün tanıtım elemanları tarafından soru yöneltilmesi gibi belli
durumlarda, uyaranlı bildirim gerçekleşebilir ve böyle durumlarda iletilen advers reaksiyon
raporları da, yukarıdaki tanıma uymak kaydıyla, spontan rapor olarak kabul edilir. Bildirimi,
hasta ya da tüketici örgütlerinin üyelerine yaptıkları çağrılar da tetikleyebilir.
Talep edilen kaynaklardan alınan bireysel olgu güvenlilik raporları
Klinik çalışmalar, girişimsel olmayan çalışmalar kayıtlar, endikasyon dışı veya şahsi tedavi
amacıyla kullanım, insani amaçlı ilaca erken erişim programı, diğer hasta destek ve hastalık
yönetme programları, hastalara ve sağlık mesleği mensuplarına yönelik anketler ya da etkililik
veya hasta uyuncu konusunda bilgi toplanmasını da içine alan, organize veri toplama
sistemleridir. Güvenlilik bildirimleri açısından, talep edilen raporlar spontan değil, çalışma
kaynaklı bireysel olgu güvenlilik raporu olarak kabul edilmeli ve dolayısıyla ruhsat sahibi ya
da bir sağlık mesleği mensubu tarafından uygun bir nedensellik değerlendirmesi yapılmalıdır.
10
Tamamlanmış klinik çalışma
Klinik çalışma raporu düzenlenmiş olan çalışmalardır.
Tanımlanmış risk
Söz konusu ilaçla ilişkili olduğuna dair yeterli kanıt bulunan istenmeyen olaylardır.
Aşağıda bazı örnekler verilmektedir:
 Klinik dışı çalışmalarda yeterli ölçüde gösterilen ve klinik verilerle de teyit edilen
advers reaksiyonlar,
 İyi tasarlanmış klinik çalışmalarda ya da epidemiyolojik çalışmalarda gözlenen ve
ilgili parametreler yönünden karşılaştırma grubu ile aradaki farkın büyüklüğünün bir
nedensellik ilişkisini düşündürdüğü advers reaksiyonlar,
 İyi belgelenmiş bir dizi spontan raporun düşündürdüğü, nedenselliğin zamansal ilişki
ve anafilaktik reaksiyonlar ile uygulama bölgesi reaksiyonlarında olduğu gibi makul
bir biyolojik mekanizma ile desteklendiği advers reaksiyonlar
Kısa ürün bilgilerinin (KÜB) 4.8. bölümünde belirtilen advers reaksiyonlar da tanımlanmış
risk olarak kabul edilmektedir. Ancak KÜB’de belirtildiği halde bu ilaçla gerçekleştiği
spesifik olarak tanımlanmayan sınıfla ilgili reaksiyonlar bunların dışındadır (bunlar potansiyel
risk olarak kabul edilir).
Tüketici
Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi bağlamında; hasta ya da bir hastanın avukatı,
arkadaşı ya da akrabası/ebeveyni/çocuğu gibi sağlık mesleği mensubu olmayan kişilerdir
[İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)v].
Türkiye’de iyi farmakovijilans uygulamaları (İFU)
Ülkemizde farmakovijilans faaliyetlerinin yürütülmesiyle ilgili olarak, ruhsat sahiplerinin,
sözleşmeli farmakovijilans hizmet kuruluşlarının ve Kurumun tabi oldukları kurallar
bütünüdür.
Uluslararası doğum tarihi
Etkin madde içeren herhangi bir ürün için, dünyada herhangi bir ülkede herhangi bir firmaya
ilk defa ruhsat verilen tarihtir.
Uluslararası geliştirme doğum tarihi
Herhangi bir ülkede girişimsel bir klinik çalışma yürütmek için ilk onay (ya da izin) alınma
tarihidir.
Valide edilmiş sinyal
Saptanan sinyali destekleyen verilerin değerlendirildiği sinyal validasyon sürecinde, sinyale
ilişkin yeni olası bir nedensellik ilişkisi ya da bilinen bir ilişkinin yeni bir boyutu bulunduğu
yönünde yeterli kanıt içeren ve dolayısıyla sinyali daha detaylı araştırmayı haklı kılan yeterli
belge bulunduğu doğrulanan sinyallerdir.
Veri kilit noktası
Periyodik güvenlilik güncelleme raporu (PGGR) söz konusu olduğunda; PGGR’de yer
verilecek veriler için tespit edilen veri kesim tarihidir.
Periyodik Yarar/Risk Değerlendirme Raporu (PYRDR) söz konusu olduğunda; PYRDR’de
yer verilecek veriler için uluslararası doğum tarihini baz alarak tespit edilen kesim tarihidir.
11
Tarih, gün ve ayı da içermektedir.
Yarar/risk dengesi
Bir ilacın tedavi edici etkilerinin, ilacın hastaların sağlığı ya da halk sağlığı açısından
oluşturduğu tüm kalite, güvenlilik ve etkililik riskleri ile birlikte değerlendirilmesidir
[İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)y].
Yeni tanımlanmış sinyal
Periyodik yarar/risk değerlendirme raporlarında, bildirim dönemi zarfında ilk defa tespit
edilen ve daha ileri tedbirleri ya da değerlendirmeleri gerektiren sinyallerdir.
Bu tanım aynı zamanda daha önce kapanmış ancak bildirim dönemi zarfında yeni bilgilerin
ulaştığı ve daha ileri tedbirleri ya da değerlendirmeleri gerektiren sinyallerdir
Aynı tanım, periyodik güvenlilik güncelleme raporları için de geçerlidir.
Yoklama
Yoklamaya dair kanıtların elde edildiği ve bu kanıtların yoklama kriterlerini ne ölçüde
karşılandığının belirlenmesi için objektif olarak değerlendirildiği sistematik, disiplinli,
bağımsız ve belgelenmiş süreçtir.
Yoklama bulgu(lar)ı
Elde edilen yoklama kanıtlarının yoklama kriterlerine karşı değerlendirilmesinin sonuçlarıdır.
Yoklama kanıtları, esas olarak yoklama sırasında elde edilen kümülatif bilgilerden oluşmakta
olup, yoklamayı yapan kişinin değerlendirmesini desteklemesi açısından önem taşımaktadır.
Yoklama planı
Her bir yoklama için planların ve faaliyetlerin tanımlanması.
Yoklama programı
Belirli bir amaca yönelik olarak ve belirli bir zaman aralığı için planlanan bir veya daha fazla
yoklama.
Yoklama tavsiyesi
Çarpık giden durumların düzeltilmesi ve yönetim kontrol sitemlerindeki zayıflığın azaltılması
için gerekli aksiyon yönetiminin seyrini tanımlar.
Yoklama tavsiyeleri olumlu ve mümkün olabildiği kadar özgün olmalıdır. Bu tavsiyeler aynı
zamanda gerekli aksiyonları alacak sorumluları da tanımlamalıdır.

Publish Date: 12.06.2014

İyi Farmakovijilans
Uygulamaları (İFU)
Kılavuzu
Modül I – Advers ilaç
reaksiyonlarının yönetimi ve
bildirimi
TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU
12.06.2014
1
İçindekiler
BÖLÜM I
Amaç, Kapsam ve Tanımlar
1.1. Amaç ……………………………………………………………………………………… 4
1.2. Kapsam …………………………………………………………………………………… 4
1.3.Tanımlar ………………………………………………………………………………….. 4
1.3.1. Advers reaksiyon ………………………………………………………………… 4
1.3.2. Bireysel olgu güvenlilik raporu …………………………………………………. 4
1.3.3. Birincil kaynak …………………………………………………………………… 4
1.3.4. Ciddi advers reaksiyon ..………………………………………………………… 5
1.3.5. Doz aşımı …………………………………………………………………………. 5
1.3.6. Endikasyon dışı kullanım ……………………………………………………… 5
1.3.7. İlaç ………………………………………………………………………………… 6
1.3.8. İlaç suiistimali …………………………………………………………………… 6
1.3.9. Mesleki maruziyet ……………………………………………………………… 6
1.3.10. Nedensellik ……………………………………………………………………… 6
1.3.11. Kötüye kullanım ……………………………………………………………….. 6
BÖLÜM II
Yapılar ve Süreçler
2.1. Raporların toplanması ………………………………………………………………….. 6
2.1.1. Talepte bulunulmayan kaynaklardan alınan raporlar ……………………… 7
2.1.1.1. Spontan raporlar ……………………………………………………. 7
2.1.1.2. Literatür raporları …………………………………………………… 7
2.1.1.3. Diğer kaynaklardan alınan raporlar ………………………………. 7
2.1.1.4. Şüpheli advers reaksiyonlar hakkında internetten ya da dijital
ortamlardan alınan bilgiler ………………………………………………….. 7
2.1.2. Talepte bulunulan kaynaklardan alınan raporlar ……………………………. 8
2.2. Raporların validasyonu ………………………………………………………………… 9
2.3. Raporların takibi ……………………………………………………………………… 10
2.4. Veri yönetimi …………………………………………………………………………… 11
2.5. Kalite yönetimi ………………………………………………………………………… 11
2.6. Özel durumlar ………………………………………………………………………….. 11
2.6.1. Gebelik ya da emzirme döneminde ilaç kullanımı …………………………… 11
2.6.1.1. Gebelik ……………………………………………………………… 11
2.6.1.2. Emzirme ……………………………………………………………. 12
2.6.2. Pediyatrik ya da yaşlı popülasyonda ilaç kullanımı …………………………. 12
2.6.3. Doz aşımı, suistimal, endikasyon dışı kullanım, kötüye kullanım, ilaç
kullanım hatası ya da mesleki maruziyet raporları ……………………………….. 13
2.6.4. Terapötik etkisizlik …………………………………………………………… 13
2.7. BOGR’lerin bildirilmesi ………………………………………………………………. 13
2.7.1. Bildirim zaman çerçeveleri ……………………………………………………. 14
2
BÖLÜM III
Ruhsat sahibinin sorumlulukları
3.1. Ruhsat sahibinin sorumlulukları …………………………………………………….. 14
3.1.1. Spontan raporlar ……………………………………………………………… 14
3.1.2. Bilimsel ve tıbbi literatürde yayımlanan olgu raporları ……………………. 14
3.1.3. Kalite kusurları veya sahte ilaçlarla ilgili şüpheli advers reaksiyonlar …… 15
3.1.4. İlaç yoluyla bir enfeksiyöz ajanın bulaşmasından şüphelenilmesi ………… 15
3.1.5. Yeni görülen güvenlilik sorunları ……………………………………………. 16
3.1.6. Ruhsat başvurusunun yapılması ile ruhsat verilmesi arasındaki dönem …. 16
3.1.7. Ruhsatın askıya alınmasından, iptalinden veya geri çekilmesinden sonraki
süreç …………………………………………………………………………………… 16
3.1.8. Toplu davalardan alınan raporlar …………………………………………… 16
3.1.9. Hasta destek programlarından ve pazar araştırma programlarından alınan
raporlar ………………………………………………………………………………. 17
BÖLÜM IV
Bireysel olgu güvenlilik raporlarının hazırlanması
4.1. Şüpheli advers reaksiyonlar ………………………………………………………….. 17
4.2. Olgunun anlatımı, nedensellik değerlendirmesi ve yorumlar ……………………… 18
4.3. Test sonuçları ………………………………………………………………………….. 18
4.4. Takip raporları ………………………………………………………………………… 18
4.5. Özel durumlar ………………………………………………………………………… 19
4.5.1. Gebelik ve emzirme sırasında ilaç kullanımı ………………………………… 19
4.5.2. Bilimsel ve tıbbi literatürde yayımlanan şüpheli advers reaksiyon
raporları ……………………………………………………………………………… 19
4.5.3. Doz aşımı, suistimal, endikasyon dışı kullanım, kötüye kullanım, ilaç
kullanım hatası ya da mesleki maruziyet ile ilgili şüpheli advers reaksiyonlar …. 19
4.5.4. Terapötik etkisizlik …………………………………………………………… 20
4.5.5. Kalite kusurları veya sahte ilaçlarla ilgili şüpheli advers reaksiyonlar ……. 20
4.5.5.1. Kalite kusuru ……………………………………………………….. 20
4.5.5.2. Sahte ilaçlar ………………………………………………………… 20
4.5.6. İlaç yoluyla bir enfeksiyöz ajanın bulaşmasından şüphelenilmesi ………… 20
4.5.7. Organize veri toplama sistemlerinden ve diğer sistemlerden elde edilen
raporlar ………………………………………………………………………………. 20
EKLER
Ek 1 Advers reaksiyon bildirimleri için kapak sayfası ………………………………….. 22
Ek 2 Literatür bildirimleri için kapak sayfası …………………………………………… 23
Ek 3 Bilimsel ve tıbbi literatürün izlenmesi hakkında detaylı kılavuz …………………….. 24
Ek 3.1 Bilimsel ve tıbbi literatür taraması ne zaman başlatılmalı ve
sonlandırılmalıdır? …………………………………………………………………… 24
Ek 3.2 Nerelere bakılmalıdır? ………………………………………………………. 24
Ek 3.3 Veri tabanı taramaları ……………………………………………………….. 24
Ek 3.3.1 Kesinlik ve geri çağırma …………………………………………………… 25
Ek 3.3.2 Taramanın yapısı …………………………………………………………… 25
Ek 3.3.3 Ürünlere ilişkin terimlerin seçimi …………………………………………… 25
Ek 3.3.4 Tarama terimlerinin seçimi ………………………………………………… 26
3
Ek 3.3.5 Taramaya ilişkin sınırlamalar …………………………………………….. 26
Ek 3.4 Kayıtların tutulması …………………………………………………………. 26
Ek 3.5 Çıktılar ……………………………………………………………………….. 27
Ek 3.6 Makalelerin incelenmesi ve seçilmesi ……………………………………….. 27
Ek 3.7 0. Gün ………………………………………………………………………… 27
Ek 3.8 Mükerrer raporlar …………………………………………………………… 27
Ek 3.9 Literatür tarama hizmetlerinin sözleşme ile dışarıya verilmesi ………….. 27
Ek 3.10 Tıbbi ve bilimsel literatürde yayınlanan makalelerin kopyalarının
sunumu ………………………………………………………………………………… 28
4
BÖLÜM I
Amaç, Kapsam ve Tanımlar
1.1. Amaç
Bu kılavuzun amacı, ilaçların güvenli şekilde kullanımlarının sağlanması için advers
reaksiyonların sistematik bir şekilde izlenmesi, bu hususta bilgi toplanması, kayıt altına
alınması, değerlendirilmesi, arşivlenmesi, ilgili tüm taraflar arasında irtibat kurulması, advers
reaksiyonların yönetimi ve bildirilmesi bağlamında ruhsat sahibinin sorumluluklarını yerine
getirebilmeleri için İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik’in uygulanmasına ait esasları ve
ayrıntıları belirlemektir.
1.2. Kapsam
Bu kılavuzda, Türkiye’de ruhsatı olan ilaçlarla ilişkili şüpheli advers reaksiyonların
(ciddi ve ciddi olmayan) toplanması, veri yönetimi ve bildirilmesi ile ilgili olarak Kurum ve
ruhsat sahipleri için geçerli olan yasal gereklilikler ele alınmaktadır. Özel durumlarda
meydana gelen şüpheli advers reaksiyonların veya yeni ortaya çıkan güvenlilik sorunlarının
bildirilmesiyle ilgili konular da bu kılavuzda sunulmuştur.
Bu kılavuzda, şüpheli advers reaksiyonlara neden olmayan (örn; asemptomatik doz
aşımı, suistimal, endikasyon dışı kullanım, yanlış kullanım ya da ilaç uygulama hatası)
bireysel olgu güvenlilik raporlarının (BOGR) veya yeni görülen güvenlilik sorunları olarak
bildirilmesi gerekmeyen olayların ya da kullanım şekillerinin toplanması, yönetilmesi ve
bildirilmesi ele alınmamaktadır. Ancak bu bilgilerin, güvenlilik bilgilerinin yorumlanması ya
da ilaçların yarar/risk değerlendirmesi için toplanarak periyodik yarar/risk değerlendirme
raporlarında sunulması gerekebilir.
1.3. Tanımlar
Bu kılavuzun amacı doğrultusunda, özellikle de bu bölümde verilen tanımlarla ilgili
olarak, Yönetmelikteki tanımlar geçerli olacaktır.
1.3.1. Advers reaksiyon
Advers reaksiyon bir ilaca karşı gelişen zararlı ve amaçlanmayan cevabı ifade eder. Bu
tanıma, aşağıdakilerden kaynaklanan advers reaksiyonlar dahildir:
 İlacın ruhsat şartları içerisinde kullanılması.
 Ruhsat şartları dışında kullanım (doz aşımı, endikasyon dışı kullanım, kötüye
kullanım, suistimal ve ilaç kullanım hataları).
 Mesleki maruziyet.
1.3.2. Bireysel olgu güvenlilik raporu (BOGR)
Advers ilaç reaksiyon raporudur. Bu rapor tek bir hastada belirli bir zamanda bir ilaç ile
ilgili olarak meydana gelen bir ya da birden fazla şüpheli advers reaksiyonun bildirimini içerir.
Geçerli bir rapor, kimliği tespit edilebilen en az bir raportörü, kimliği tespit edilebilen tek bir
hastayı, en az bir şüpheli advers reaksiyonu ve en az bir şüpheli ilacı içermelidir.
1.3.3. Birincil kaynak
Şüpheli advers reaksiyon(lar) hakkında bilgi alınan birincil kaynak, olayı bildiren kişidir.
Aynı olgu hakkında, sağlık mesleği mensupları ve/veya tüketici gibi birden fazla birincil
kaynaktan bilgi alınabilir. Bu durumda, birincil kaynaklar hakkındaki tüm detaylar olgu
raporunda verilmelidir.
Sağlık mesleği mensubu; şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi bağlamında; hekim,
5
eczacı, diş hekimi, hemşire ve ebeleri ifade eder.
Tüketici; şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi bağlamında; hasta ya da bir hastanın
avukatı, arkadaşı ya da akrabası/ebeveyni/çocuğu gibi sağlık mesleği mensubu olmayan
kişileri ifade eder.
Tüketiciler tarafından yapılan bildirimlerde; şüpheli advers reaksiyonun meydana
geldiğini destekleyici nitelikte olan veya kimliği tespit edilebilen bir sağlık mesleği
mensubunun ilaç ile bildirilen advers olay arasında nedensellik ilişkisi konusunda makul bir
olasılıktan şüphelendiğini gösteren tıbbi dokümantasyonlar (örn; laboratuvar ya da diğer test
verileri) sunuluyorsa spontan raporun bir sağlık mesleği mensubu tarafından teyit edildiği
kabul edilir.
Eğer tüketici başlangıçta birden fazla reaksiyon bildirir ve bunlardan en az biri tıbbi
olarak teyit edilirse, raporun tamamı bir sağlık mesleği mensubu tarafından teyit edilmiş
spontan bir rapor olarak belgelenmeli ve buna uygun şekilde bildirilmelidir. Benzer şekilde,
eğer bir rapor tıbbi vasıflara sahip bir hasta, arkadaş, hasta yakını ya da bakıcısı tarafından
gönderilirse, bu olgu da bir sağlık mesleği mensubu tarafından teyit edilmiş spontan bir rapor
olarak kabul edilmelidir.
1.3.4. Ciddi advers reaksiyon
Ciddi advers reaksiyon, ölüme, hayati tehlikeye, hastaneye yatmaya veya hastanede
kalma süresinin uzamasına, kalıcı veya önemli bir sakatlığa veya maluliyete, doğumsal
anomaliye veya kusura neden olan advers reaksiyonlardır.
Bir olgunun ciddiyetini belirlemek için, advers reaksiyon sırasındaki özellikler/sonuçlar
dikkate alınmalıdır. Örneğin, “yaşamı tehdit edici” ifadesi, reaksiyon meydana geldiği sırada
hastanın ölüm riski altında olduğu bir reaksiyon anlamına gelir; daha şiddetli olsaydı ölüme
neden olabilecek olan bir reaksiyon bu tanıma dahil değildir.
Diğer durumların ciddi reaksiyonlar olarak kabul edilip edilmeyeceğine karar verilirken
tıbbi ve bilimsel yargıya başvurulmalıdır. Bazı tıbbi olaylar, hastayı tehlikeye atabilir ya da
yukarıdaki sonuçlardan birinin önlenmesi için bir müdahale gerektirebilir. Bu tür önemli tıbbi
olaylar “ciddi” olarak kabul edilmelidir. Bu durumlara örnek olarak; alerjik bronkospazm için
acil serviste ya da evde yoğun tedavi görülmesi, hastaneye yatışa neden olmayan kan
diskrazileri, konvülsiyonlar ya da ilaca bağımlılık gelişmesi veya ilacın suistimal edilmesi
verilebilir.
Bulaşıcı bir ajanın ilaç yoluyla bulaştığı şüphesi de ciddi advers reaksiyon olarak
değerlendirilmelidir.
Günlük farmakovijilans faaliyetlerinde şüpheli advers reaksiyonların sınıflandırılmasını,
toplu verilerin analizini ve BOGR’lerin değerlendirilmesini kolaylaştırmak amacıyla
EudraVigilance Uzman Çalışma Grubu tarafından Düzenleyici Faaliyetler için Tıbbi Sözlük’e
(Medical Dictionary for Regulatory Activities;MedDRA) dayanılarak geliştirilen önemli tıbbi
olay (Important Medical Events; IME) terimleri listesi ülkemizdeki farmakovijilans
çalışmalarında da kullanılmak üzere Kurum web sitesinde yayımlanacaktır.
1.3.5. Doz aşımı
Uygulama başına ya da kümülatif olarak, Kurum tarafından onaylı kısa ürün bilgilerine
(KÜB) göre tavsiye edilen maksimum dozun üzerindeki miktarda ilaç kullanılmasını ifade
eder. Doz aşımı olup olmadığının anlaşılması için mutlaka klinik değerlendirmeye
başvurulmalıdır.
1.3.6. Endikasyon dışı kullanım
Ülkemizde onaylanmış endikasyonların dışında ve/veya standart dozların üstünde
6
ve/veya yaş aralığının dışında ilaç kullanımı ile ülkemizde henüz ruhsatlandırılmamış
ilaçların şahsi tedavi amacıyla yurt dışından getirtilerek kullanımı hususları “endikasyon dışı
ilaç kullanımı” olarak adlandırılmaktadır.
1.3.7. İlaç
İlaç, insanlarda bir hastalığı teşhis etme, tedavi etme ya da önleme özelliğine sahip
olduğu belirtilerek sunulan ya da farmakolojik, immünolojik ya da metabolik bir etki yoluyla
bir fizyolojik fonksiyonu eski haline döndürmek, düzeltmek, değiştirmek amacıyla insanlarda
kullanılan madde veya maddeler kombinasyonunu ifade eder.
Bu kılavuzun kapsamı yalnızca Türkiye’de ruhsatlı olan ilaçlar için değil, aynı zamanda
aynı ruhsat sahibi tarafından Türkiye dışında ticarileştirilen tüm ilaçlar için de geçerlidir
1.3.8. İlaç suistimali
Zararlı fiziksel veya psikolojik etkilerin eşlik ettiği, sürekli veya aralıklı olarak kasıtlı
aşırı ilaç kullanımını ifade eder.
1.3.9. Mesleki maruziyet
İlaca profesyonel ya da profesyonel olmayan bir meslek nedeniyle maruz kalınmasını
ifade eder.
1.3.10. Nedensellik
Advers reaksiyon tanımı, şüpheli bir ilaç ile bir advers olay arasında nedensellik ilişkisi
ile ilgili olarak en az bir makul olasılığa işaret etmektedir. Advers reaksiyon, advers olayın
aksine, ilaç ile meydana gelen durum arasında bir nedensellik ilişkisinden şüphelenilmesi ile
karakterize edilir. TÜFAM’a bildirim açısından, bir olay spontan olarak bildirildiyse, ilişki
bilinmiyor ya da belirtilmemiş olsa bile bu durum advers reaksiyon tanımına uymaktadır.
Dolayısıyla, sağlık mesleği mensupları, hastalar ya da tüketiciler tarafından bildirilen
tüm spontan raporlar, raportörler olayın ilgisiz olduğunu ya da bir nedensellik ilişkisinin
olmadığını özel olarak belirtmedikçe şüpheli advers reaksiyonlar olarak kabul edilmektedir.
1.3.11. Kötüye kullanım
Bir ilacın kasten ve uygun olmayan bir şekilde onaylı ürün bilgilerine aykırı
kullanılmasıdır.
BÖLÜM II
Yapılar ve Süreçler
2.1. Raporların toplanması
Ruhsatlandırma sonrası dönemde iki güvenlilik rapor tipi mevcuttur: Talepte
bulunulmayan kaynaklardan alınan raporlar ve talepte bulunulan kaynaklardan alınan raporlar.
Ruhsat sahipleri, talepte bulunulan ya da bulunulmayan kaynaklardan alınan tüm
şüpheli advers reaksiyon raporlarını toplamak ve yönetmek için tüm tedbirleri almalıdır. Bu
amaçla, bu raporların bilimsel değerlendirmesi için yeterli bilginin alınmasına olanak
sağlamak üzere bir farmakovijilans sistemi geliştirilmelidir. Bu sistem, toplanan raporların
gerçek, okunaklı, doğru, tutarlı, doğrulanabilir ve klinik değerlendirme için mümkün olduğu
kadar eksiksiz olmasına yardımcı olacak şekilde tasarlanmalıdır. Sistem ayrıca, şüpheli advers
reaksiyon raporlarının zamanında valide edilmesine ve Kurum ile ruhsat sahipleri arasında
yasal bildirim zaman çerçevesi içerisinde rapor alışverişinin sağlanmasına olanak sağlayacak
7
şekilde yapılandırılmalıdır.
2.1.1. Talepte bulunulmayan kaynaklardan alınan raporlar
2.1.1.1. Spontan raporlar
Spontan rapor, bir sağlık mesleği mensubu ya da tüketici tarafından Kuruma ya da
ruhsat sahibine özellikle talep edilmeden iletilen, bir veya birden fazla ilaç verilen bir hastada
oluşan bir veya birden fazla advers reaksiyonun tarif edildiği ve bir çalışmadan ya da organize
veri toplama programından kaynaklanmayan bilgileri ifade eder.
Sağlık mesleği mensuplarıyla direkt iletişim, basında yer alan haberler, sağlık mesleği
mensuplarının ürün tanıtım elemanları da dahil olmak üzere firma temsilcileri ile görüşmeleri,
hasta derneklerinin üyelerine yaptıkları bildirimler ya da grup davaları sonucunda yapılan
bildirimler spontan rapor olarak kabul edilmelidir.
Kendilerinden talepte bulunulmaksızın tüketiciler tarafından bildirilen advers
reaksiyon raporları, daha sonraki “tıbbi teyit”ten bağımsız olarak spontan rapor olarak kabul
edilmelidir.
2.1.1.2. Literatür raporları
Bilimsel ve tıbbi literatür, özellikle yeni güvenlilik sinyalleri ve ortaya yeni çıkan
güvenlilik sorunlarını saptamak üzere ilaçların güvenlilik profilinin ve yarar/risk dengesinin
izlenmesi için kullanılan önemli bir bilgi kaynağıdır. Bu nedenle, ruhsat sahiplerinin geniş
kapsamlı olarak kullanılan referans veri tabanlarını (örn; Medline, Excerpta Medica ya da
Embase) en az haftada bir kez sistematik olarak inceleyerek olası yayınlardan sürekli olarak
haberdar olmaları gerekir. Ruhsat sahibi, literatür incelemesinde ruhsatına sahip olduğu
ilaçların özellikleriyle ilgili en fazla makale referansını içeren referans veri tabanlarının
kullanılmasını sağlamalıdır. Ruhsat sahipleri ayrıca, ilaçlarının ruhsatlı olduğu ülkelerdeki
yerel dergilerde yapılan bilimsel ve tıbbi yayınların izlenmesi ve bunların uygun şekilde
firmanın farmakovijilans bölümünün dikkatine sunulması için prosedürler uygulamalıdır.
Taslak metinler ve toplantılara ait yayımlanmış özetler dahil olmak üzere bilimsel ve
tıbbi literatürden alınan şüpheli advers reaksiyon raporları, spontan raporlardan ya da
girişimsel olmayan ruhsatlandırma sonrası çalışmalardan kaynaklanan BOGR’leri saptamak
ve kaydetmek üzere ruhsat sahibi tarafından incelenmeli ve değerlendirilmelidir.
Yayında birden fazla ilaçtan söz ediliyorsa, ilgili ruhsat sahibi/sahipleri, yalnızca
yayının yazar(lar)ının değerlendirmesine göre şüpheli advers olayla en azından olası bir
nedensellik ilişkisi olanları dikkate almalıdır.
Ülkemizde meydana gelen olguları içeren literatürlerdeki geçerli BOGR’ler 2.7 ve
2.7.1’de detaylı olarak verilen yöntemlere uygun şekilde bildirilmelidir.
Kimliği tespit edilebilen her bir hasta için bir olgu raporu oluşturulmalıdır. Olgu
raporunda ilgili tıbbi bilgiler sağlanmalı ve yayının yazar(lar)ı birincil kaynak(lar) olarak kabul
edilmelidir.
2.1.1.3. Diğer kaynaklardan alınan raporlar
Ruhsat sahibi tıbbi olmayan bir kaynaktan (örn; basın ya da diğer medya) alınan bir
şüpheli advers reaksiyon raporundan haberdar olduğunda, bunu spontan rapor olarak kabul
etmeli ve geçerli bir BOGR’yi oluşturan minimum bilgiyi elde etmek üzere olguyu takip
etmek için her türlü girişimde bulunmalıdır. Diğer spontan raporlardaki bildirim zaman
çerçeveleri bu durumda da geçerlidir.
2.1.1.4. Şüpheli advers reaksiyonlar hakkında internetten ya da dijital ortamlardan
alınan bilgiler
8
Ruhsat sahipleri, kendi yönetimleri ya da sorumlulukları altında olan web sitesi, web
sayfası, blog, vlog, sosyal ağ, internet forumu, sohbet odası ve sağlık portalı gibi dijital
ortamlarda/internet sitelerinde olası şüpheli advers reaksiyon raporları açısından düzenli olarak
tarama yapmalıdır. Bu açıdan, dijital ortam ruhsat sahibinin mülkiyeti altındaysa, ruhsat
sahibi tarafından ödeme yapılıyorsa ve/veya ruhsat sahibi tarafından kontrol ediliyorsa ruhsat
sahibinin destekleyiciliğinde olduğu kabul edilir. Sitenin nihai içeriği ruhsat sahibinin
kontrolünde değilse, ruhsat sahibi tarafından bir kuruluşa/siteye yapılan bağışlar (finansal ya
da başka şekilde) mülkiyet oluşturmaz.
Taramanın sıklığı, olası geçerli BOGR’lerin internet sitesine/dijital ortama gönderildikleri
tarihten itibaren uygun bildirim zaman çerçevesinde TÜFAM’a bildirilmesine olanak
sağlayacak şekilde belirlenmelidir.
Ruhsat sahibi, şüpheli advers reaksiyon raporlarının toplanmasını kolaylaştırmak için
kendi web sitelerini de kullanmalıdır (bkz. 3.1.1).
Ruhsat sahibi, kendi destekleyiciliğinde olmayan bir dijital ortamda herhangi bir şüpheli
advers reaksiyon raporunun bulunduğundan haberdar olursa, bu raporu bildirim için uygun
olup olmadığı açısından değerlendirmelidir.
Talepte bulunulmadan internet ya da dijital ortamlar yoluyla öğrenilen şüpheli advers
reaksiyon olguları spontan raporlar olarak ele alınmalıdır. Spontan raporlardaki bildirim
zaman çerçeveleri bunlar için de geçerlidir
İnternet ya da dijital ortamlardan öğrenilen olgularla ilgili olarak, raportörün kimliğinin
tespit edilebilirliği, onun gerçek bir kişi olması, yani raportörün irtibat bilgilerinin
doğrulanmasının mümkün olması (örn; geçerli formatta bir e-posta adresinin verilmiş
olması) anlamına gelir.
2.1.2. Talepte bulunulan kaynaklardan alınan raporlar
Talepte bulunulan kaynaklardan alınan şüpheli advers reaksiyon raporları; klinik
çalışmalardan, girişimsel olmayan çalışmalardan, kayıt sistemlerinden, endikasyon dışı veya
şahsi tedavi amacıyla kullanımdan, diğer hasta destek ve hastalık yönetimi programlarından,
hasta ya da sağlık mesleği mensubu anketlerinden, insani amaçlı ilaca erken erişim
programından veya etkinlik ya da hasta uyumu hakkında toplanan bilgileri içeren organize
veri toplama sistemlerinden elde edilen raporlardır. Bu veri toplama sistemlerinin herhangi
birinden elde edilen advers reaksiyon raporları spontan raporlar olarak kabul edilmemelidir.
Burada istisna, advers olayların aktif olarak aranmadığı endikasyon dışı ilaç kullanımında
ortaya çıkan şüpheli advers reaksiyonlardır. Klinik çalışmalardan elde edilen bildirimler
“Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik” ve ilgili kılavuzlara göre yürütülür.
Bu kılavuz kapsamında şahsi tedavi, endikasyon dışı, hasta destek ve hastalık kontrol
programları, hasta veya sağlık hizmeti sağlayıcısı anketlerinde görülen advers reaksiyonlar
talepte bulunulan kaynaklardan elde edilen raporlar olarak tanımlanmaktadır.
Toplanan advers olayların izlenen ilaç ile olası bir ilgisinin olup olmadığı veya şüpheli
advers reaksiyonların BOGR olarak sınıflandırıp işlenmelerinin gerekli olup olmadığını
belirlemek için ruhsat sahiplerinin eksiksiz ve anlaşılır biçimde olgu bilgisi toplayacak ve bu
bilgiyi değerlendirecek bir sistemi olmalı ve uygun şekilde nedensellik değerlendirmesi
yapılmalıdır. Yalnızca, birincil kaynak veya olguyu alan kişi tarafından, çalışılan ilaç ile ilgisi
olduğundan şüphelenilen advers reaksiyonlar bildirilmelidir. Bu raporlar talep edilen raporlar
olarak görülmeli ve Kuruma yapılan bildirimlerde raporun spontan rapor olmayıp, talep edilen
bir kaynaktan elde edilen rapor olduğu vurgulanmalıdır.
Hasta destek programlarından bildirilen advers reaksiyonlar çoğunlukla bu programı
yürütmekle görevli hemşirelerin hasta ile yaptığı telefon görüşmelerinden kaynaklanmaktadır.
Hasta destek programını yürüten firmanın ruhsat sahibi ile yaptığı anlaşma gereği tüm advers
9
olaylar ruhsat sahibine bildirilmektedir (örn;ilaç kullanan hastanın sobadan çıkan
karbonmonoksit gazıyla zehirlenmesi, ilaç kullanımından önce mevcut olan bir yara izinin
düzeltilmesi amacıyla hastanın ilaç kullanırken cerrahi bir girişime maruz kalması gibi…).
Söz konusu advers olaylar öncelikle ruhsat sahibinin farmakovijilans bölümü tarafından
değerlendirilmeli, sadece ciddi advers reaksiyon yer alan bildirimler TÜFAM’a sunulmalıdır.
Ruhsat sahibi, bu değerlendirmeyle ilgili tereddütünün olduğu durumlarda ilgili hekime
ulaşarak nedensellik ilişkisini sorgulamalı ve sadece ilaçla ilişkili olduğu şüphesi bulunanları
TÜFAM’a sunmalıdır.
Hasta destek programının konusu olan ilaç dışındaki diğer ilaçlarla ilişkili advers
reaksiyon raporları da ortaya çıkabilir. Bu durumda takip edilen ilaç ile bir etkileşim yoksa bu
raporlar hasta destek programını yürüten ruhsat sahibi tarafından şüpheli ilacın ruhsat sahibine
bildirilmelidir. İlgili ruhsat sahibi de bu raporu raporlama gereklerine uygun olarak TÜFAM’a
bildirmelidir. TÜFAM’a bildirim yapılırken raporun başka bir ruhsat sahibinin hasta destek
programı sırasında tespit edildiği de belirtilmelidir.
2.2. Raporların validasyonu
Tüm şüpheli advers reaksiyonlar Kuruma bildirilmeden önce, raporlara bildirim için
asgari kriterlerin dahil edilmiş olduğundan emin olmak amacıyla valide edilmeli ve yalnızca
geçerli BOGR’ler bildirilmelidir. Asgari kriterler şunlardır:
 Mesleki vasıfları (örn; hekim, eczacı, diş hekimi, hemşire, ebe, avukat, tüketici ya da
sağlık mesleği mensubu olmayan diğer bir kişi), ismi, adının-soyadının baş harfleri ya
da adresi ile tanımlanabilen kimliği tespit edilebilir bir raportör (birincil kaynak).
Mümkün olan durumlarda, takip faaliyetlerinin gerçekleştirilebilmesi için raportörün
irtibat bilgileri kaydedilmelidir. Ancak raportör irtibat bilgilerini vermek istemiyorsa,
raporu alan taraf bunu raportör ile teyit eder ve BOGR’de bu hususu belirtir. Yalnızca
raportörün değil, olgu bilgilerini sağlayan tüm tarafların kimliği tespit edilebilir
olmalıdır.
 Adının-soyadının baş harfleri, dosya numarası, doğum tarihi, yaşı, yaş grubu ya da
adresi ile tanımlanabilen kimliği tespit edilebilir tek bir hasta. Bilgiler mümkün olduğu
kadar eksiksiz olmalıdır.
 Bir ya da daha fazla şüpheli madde/ilaç (İlaçların şüpheli, etkileşen veya eş zamanlı
kullanılan ilaç olarak sınıflandırılmasında birincil kaynak tarafından sağlanan bilgi
temel alınır).
 Bir ya da daha fazla şüpheli advers reaksiyon.
Birincil kaynak, ilaç ile advers olay arasında nedensellik ilişkisinin olmadığını açıkça
beyan etmiş ve raporu alan taraf (Kurum ya da ruhsat sahibi) bunu kabul etmişse, minimum
bilgi eksik olduğundan (şüpheli ilaç bulunmadığından) rapor geçerli bir BOGR sayılmaz.
Ayrıca hastanın belirtilmemiş bir advers reaksiyon yaşadığının bildirildiği ve yaşanan advers
reaksiyonun tipi hakkında hiçbir bilgi verilmediği durumlarda da rapor geçerli bir BOGR
olarak kabul edilmez. Benzer şekilde, yalnızca bir sonlanım (ya da sonuç) bildirilmişse ve (i)
bunun şüpheli bir advers reaksiyon olarak düşünülmesini sağlayacak hiçbir klinik durum
bilgisi verilmemişse, ya da (ii) birincil kaynak şüpheli ilaç ile olası bir nedensellik ilişkisine
işaret etmemişse rapor geçerli değildir. Örneğin, ruhsat sahibinin hastanın hastaneye
yatırıldığından ya da öldüğünden haberdar edildiği ve başka hiçbir bilginin verilmediği
durumlar. Böyle durumlarda, bildirilen bilginin bir advers reaksiyon ya da olay olup olmadığına
karar verilirken daima tıbbi yargıya başvurulmalıdır. Örneğin, bir ani ölüm raporu genellikle
şüpheli advers reaksiyon olgusu olarak kabul edilmeli ve bildirilmelidir.
Bu dört öğeden herhangi birinin mevcut olmaması, olgunun eksik olarak kabul edilmesi
10
ve bildirim için uygun sayılmaması anlamına gelir. Ruhsat sahiplerinin, eksik veri öğelerini
toplamak üzere olguyu takip etmek için gerekli özeni göstermeleri gerekir. Asgari bilgileri eksik
olan raporlar, devam etmekte olan güvenlilik değerlendirme faaliyetlerinde kullanılmak üzere
yine de ruhsat sahibinin farmakovijilans sistemine kaydedilmelidir.
Şüpheli advers reaksiyon raporlarının internet ya da dijital ortamlar yoluyla toplanması
ile ilgili olarak “kimliği tespit edilebilen” terimi, bir raportörün ve bir hastanın varlığının
doğrulanabilir olması anlamına gelmektedir.
Bir taraf (Kurum ya da ruhsat sahibi) birincil kaynağın şüpheli advers reaksiyonu başka
bir ilgili tarafa da bildirmiş olabileceğinden haberdar edildiğinde, mükerrer olarak bildirilmiş
olgunun saptanması için gereken tüm ilgili bilgiler BOGR’ye dahil edilmelidir.
İlk olarak bir tüketici tarafından bildirilmiş olan geçerli bir şüpheli advers reaksiyon
olgusu, temas kurulan sağlık mesleği mensubunun (tüketici tarafından takip bilgileri için
belirlenmiş olan kişi) tüketicinin şüphesini kabul etmemesi durumunda ilgili olmayan advers
olay düzeyine düşürülemez. Bu durumda, hem tüketicinin, hem de sağlık mesleği
mensubunun görüşleri BOGR’ye dahil edilmelidir.
Talepte bulunulan kaynaklardan alınan (bkz. 2.1.2) ve birincil kaynağın belirttiği şüpheli
ilaç ile advers reaksiyon arasındaki makul nedensellik ilişki olasılığını, raporu alan tarafın
kabul etmediği şüpheli advers reaksiyon raporlarında, olgu “ilgili olmayan advers olay”
düzeyine düşürülmemelidir. Hem birincil kaynağın, hem de raporu alan tarafın görüşleri
BOGR’ye kaydedilmelidir.
Aynı ilke BOGR ciddiyet kriteri için de geçerlidir; raporu alan taraf birincil kaynağın
bildirdiği ciddiyet kriterini kabul etmiyorsa olgunun düzeyi ‘ciddi’den ‘ciddi değil’e
düşürülmemelidir.
2.3. Raporların takibi
İlk bildirimde, şüpheli advers reaksiyon raporlarında yer alan bilgiler tam olmayabilir.
Bu raporlar, olguların bilimsel açıdan değerlendirilmesi için anlamlı olan tamamlayıcı detaylı
bilgilerin elde edilmesi amacıyla gerektiği şekilde takip edilmelidir. Takip edilen özel ilgi
konusu olaylar, prospektif gebelik raporları, hastanın öldüğünün bildirildiği olgular, yeni
risklerin ya da bilinen risklerde değişikliğin bildirildiği olgular özellikle önemlidir. Eksik olan
asgari raporlanabilirlik kriterleri ile ilgili bilgilerin toplanması için gösterilen tüm çabalara ek
olarak takip işlemleri yapılmalıdır (bkz. 2.2). Takip bilgilerinin alınması için gerçekleştirilen
tüm girişimler belgelenmelidir.
Takip yöntemleri, eksik bilgilerin en iyi şekilde toplanmasının sağlanması için olguya
göre belirlenmelidir. Bu yapılırken, birincil kaynak olgu için anlamlı yeni bilgileri göndermeye
teşvik edilmelidir. Birincil kaynaktan ilk raporda zaten verilmiş olan bilgileri tekrarlamasını
ve/veya kapsamlı anketler doldurmasını talep etmekten kaçınılmalıdır; bu tür uygulamalar
kaynağın gelecekte spontan bildirimde bulunma konusundaki isteğini kırabilir. Bu nedenle,
takip rapor formlarının birincil kaynak tarafından doldurulmasını kolaylaştırmak amacıyla, bu
formlardaki bazı veri alanlarının önceden doldurulması düşünülmelidir.
Direkt olarak tüketicinin verdiği bilgiler bir advers reaksiyonun meydana gelmiş
olabileceğini düşündürüyorsa ve bilgiler tam değilse, ek takip bilgilerini almak üzere
belirlenmiş olan bir sağlık mesleği mensubu ile temas kurulması için olur alma girişiminde
bulunulmalıdır. İlk olarak tüketici tarafından bildirilen böyle bir olgu bir sağlık mesleği
mensubu tarafından teyit edildikten (tamamen ya da kısmen) sonra, bu bilgiler BOGR’de net
olarak vurgulanmalıdır.
Biyolojik ilaçlar ile ilgili şüpheli advers reaksiyonlar için, doğası gereği ilgili ürünün
kesin olarak tanımlanması özel önem taşımaktadır. Bu nedenle, ürünün adının ve seri
numarasının açık olarak belirtilmesi için tüm tedbirler alınmalıdır.
11
2.4. Veri yönetimi
Şüpheli advers reaksiyonların elektronik verileri ve yazılı raporları, hastaların ve
raportörlerin kimlik bilgilerinin tespit edilebilmesiyle ilgili gizlilik kurallarına uyularak diğer
tıbbi kayıtlarla aynı şekilde saklanmalı ve işlenmelidir. Hastaların kişisel kimlik bilgilerini
(verildiyse) içeren hasta kayıtlarının gizliliği her zaman korunmalıdır. Bildirimi yapan sağlık
mesleği mensuplarının kimliğinin tespit edilebilmesini sağlayan kişisel bilgileri gizli
tutulmalıdır. Ancak, ruhsat sahibinin TÜFAM’a yapacağı bildirimlerde biliniyorsa rapörtörün
kimlik bilgilerinin ve iletişim bilgilerinin verilmesi gerekmektedir. Hastanın ve raportörün
kimlik bilgilerinin tespit edilebilirliği bağlamında, olgu raporu TÜFAM’dan ruhsat sahibine
iletilirken gizlilik esasları gözetilmelidir.
Farmakovijilans verilerinin emniyetinin ve gizliliğinin sağlanması için, belgelere ve veri
tabanlarına yalnızca yetkili personelin erişmesine izin veren sıkı erişim kontrolleri
uygulanmalıdır.
Birincil kaynaktan alınan veriler, tarafsız olarak ve filtrelenmeden işlem görmeli ve veri
girişi ya da elektronik yolla iletim sırasında çıkarımlarda veya isnatlarda bulunulmasından
kaçınılmalıdır. Raporlar birincil kaynak tarafından kullanılan tam metni içermelidir. Orijinal
metin, uygun terminoloji kullanılarak kodlanmalıdır.
Elektronik verilerin saklanması sırasında, alınan verilerin tarihleri ve kaynakları da
dahil olmak üzere, girilen ya da değiştirilen tüm verilerin izlenebilirliği sağlanmalı ve bunların
yanı sıra iletilen verilerin tarihleri ve varış konumları da dahil edilmelidir.
Veri girişinde ve toplu raporların üretilmesi sırasında mükerrer olguların saptanması ve
yönetimi için bir prosedür mevcut olmalıdır.
2.5. Kalite yönetimi
Ruhsat sahiplerinin, olguların belgelenmesinin her aşamasında (veri toplama, veri
transferi, veri yönetimi, veri kodlama, olgu validasyonu, olgu değerlendirme, olgu takibi,
BOGR bildirimi ve olgu arşivleme gibi…) gerekli kalite standartlarına uyulmasını sağlamak
için bir kalite yönetim sistemi mevcut olmalıdır. Saklanan verilerin ilk raporlar ve takip
raporları ile uygunluğu, orijinal verilerle karşılaştırmalı olarak validasyona olanak sağlayan
kalite kontrol prosedürleriyle doğrulanmalıdır. Bu açıdan, kaynak veriler (örn; yazışmalar, epostalar, telefon görüşmelerinin kayıtları) kolayca erişilebilir durumda olmalıdır.
Yazılı standart çalışma yöntemleri, görev ve sorumlulukların tüm taraflarca açıkça
anlaşılmasını sağlamalıdır. Ayrıca sistemin doğru şekilde kontrolü ve gerektiğinde
değişikliklerin yapılması ile ilgili şartlar belirtilmelidir. Bu kural aynı şekilde, sözleşmeli olarak
üçüncü taraflara verilen faaliyetler için de geçerlidir. Üçüncü taraflara ait standart çalışma
yöntemleri, yeterli olduklarının ve ilgili gerekliliklere uyduklarının doğrulanması için
incelenmelidir.
Farmakovijilans faaliyetlerini doğrudan gerçekleştiren personele, sorumlu oldukları
ve/veya üstlendikleri rapor işleme faaliyetleri konusunda eğitimin yanı sıra ilgili
farmakovijilans mevzuatı ve kılavuzları konusunda da uygun eğitim verilmelidir. Güvenlilik
raporlarını alma veya işleme olasılığı bulunan diğer personele (örn; klinik geliştirme, satış,
tıbbi enformasyon, hukuk, kalite kontrol), dahili politika ve prosedürlere uygun şekilde advers
olay toplama ve bildirimi konusunda eğitim verilmelidir.
2.6. Özel durumlar
2.6.1. Gebelik ya da emzirme döneminde ilaç kullanımı
2.6.1.1. Gebelik
Embriyo ya da fetüsün ilaç(lar)a maruz kalmış olabileceği (maternal maruziyet ya da bir
12
ilacın paternal maruziyetten sonra semen yoluyla geçmesi şeklinde) raporlar, gebeliğin sonucu
ve doğumdan sonra çocuğun gelişimi hakkında bilgi edinmek için takip edilmelidir. Bu özel
durumlarda bilimsel değerlendirmenin kolaylaştırılması için, bilgilerin izlenmesinde,
toplanmasında ve bildirilmesinde yayımlanacak olan “Gebelik sırasında tıbbi ürünlere
maruziyete ilişkin kılavuz: Ruhsatlandırma sonrası verilere gereksinim duyulduğunda” adlı
kılavuzda yer alan tavsiyeler dikkate alınmalıdır. Etkin maddenin ya da onun
metabolitlerinden birinin yarılanma ömrü uzunsa, ilacın gebelikten önce alınmış olması
halinde embriyonun ilaca maruz kalma olasılığı değerlendirilirken bu durum hesaba
katılmalıdır.
Gebeler ya da sağlık mesleği mensupları bir ilacın teratojenik etkileri ya da gebelikte
kullanımı hakkında bilgi almak için ruhsat sahiplerini aradığında embriyo ya da fetüsün olası
ilaç maruziyeti hakkında bilgi edinilmesi ve hamileliğin sonucunun takibi için gereken makul
çaba gösterilmelidir.
Gebelik sırasında ilaçlara maruz kalınması ile ilgili raporlar, advers olaylar ile şüpheli
ilaca maruziyet arasındaki nedensellik ilişkilerinin değerlendirilebilmesi için mümkün olduğu
kadar çok öğe içermelidir. Bu bağlamda, standart anketlerin kullanılması tavsiye edilmektedir.
Gebelik sırasında maruziyetten sonra bir ilaçla ilişkili anormal bir sonuca dair bireysel
olgular ciddi raporlar olarak sınıflandırılmaktadır ve 2.7’de yer alan gerekliliklere uygun
şekilde bildirilmelidir.
Bu durum özellikle aşağıdakileri içermektedir:
 Fetüs ya da çocukta meydana gelen konjenital anomaliler ya da büyüme geriliği ile
ilgili raporlar;
 Fetüsün ölümü ya da spontan abortus raporları
 Yenidoğanda meydana gelen ve ciddi şeklinde sınıflandırılan şüpheli advers
reaksiyonlar ile ilgili raporlar.
Konjenital malformasyon hakkında bilgi içermeyen gebeliğin istemli olarak
sonlandırılması ile ilgili raporlar, sonlanım verilerini içermeyen gebelik sırasında maruziyetle
ilgili raporlar veya normal sonlanımlara ilişkin raporlar şüpheli advers reaksiyon
içermediklerinden bildirilmemelidir. Ancak bu raporlar toplanmalı ve periyodik yarar/risk
değerlendirme raporlarında ele alınmalıdır.
Bununla birlikte, bazı durumlarda gebelik sırasında maruziyet ile ilgili olan ve şüpheli
advers reaksiyon içermeyen raporların bildirilmesi gerekebilir. Bunun yapılması ruhsat
verilirken belirtilen bir koşul olabilir ya da risk yönetim planında zorunlu tutulmuş olabilir.
Örneğin gebelikte kontrendike olan ya da yüksek teratojenik potansiyeli nedeniyle özel olarak
takip edilen ilaçlara (talidomid, izotretinoin gibi) gebelik sırasında maruz kalınması.
Olası bir teratojenik etki sinyali (örn; benzer anormal sonuçların kümelenmesi) 3.1.5’de
yer alan tavsiyelere uygun şekilde derhal Kuruma bildirilmelidir.
2.6.1.2. Emzirme
Bebeklerde anne sütü yoluyla bir ilaca maruziyetten sonra meydana gelen şüpheli
advers reaksiyonlar 2.7’de yer alan kriterlere uygun şekilde Kuruma bildirilmelidir.
2.6.2. Pediyatrik ya da yaşlı popülasyonda ilaç kullanımı
Pediyatrik ya da yaşlı popülasyonda güvenlilik bilgilerinin toplanması önemlidir.
Dolayısıyla, belirli bir popülasyon için spesifik olan potansiyel güvenlilik sinyallerinin
saptanabilmesi için, sağlık mesleği mensubu ya da tüketici tarafından bir olgu bildirildiğinde
hastanın yaşının ya da yaş grubunun öğrenilmesi ve bildirilmesi için makul girişimlerde
bulunulmalıdır. Pediyatrik popülasyonla ilgili olarak, bu popülasyonda farmakovijilansın
yürütülmesi hakkında yayımlanacak olan “pediyatrik popülasyonda kullanılan ilaçların
13
farmakovijilansının yürütülmesi hakkında kılavuz” uygulanmalıdır.
2.6.3. Doz aşımı, suistimal, endikasyon dışı kullanım, kötüye kullanım, ilaç
kullanım hatası ya da mesleki maruziyet raporları
İlaç kullanım hatası, bir ilacın reçetelenmesinde, dağıtımında ya da uygulanmasında
kasıtsız olarak yapılan herhangi bir hata olarak tanımlanmaktadır.
İlişkili advers reaksiyon içermeyen doz aşımı, suistimal, endikasyon dışı kullanım,
kötüye kullanım, ilaç kullanım hatası ya da mesleki maruziyet raporları BOGR olarak
bildirilmemelidir. Bu raporlar uygun şekilde periyodik yarar/risk değerlendirme raporlarında
ele alınmalıdır. Bu raporlar ilacın yarar/risk dengesini etkileyen güvenlilik sorunları
oluşturuyorsa, 3.1.5’de yer alan tavsiyelere uygun şekilde Kuruma bildirilmelidir.
Şüpheli advers reaksiyonlarla ilişkili raporlar, semptomlar, tedaviler, sonlanımlar,
meydana gelme bağlamı (örn; reçeteleme sırasında, uygulamada, dağıtımda, dozajda, onaylı
olmayan endikasyonda ya da popülasyonda hata vb.) açısından bilgilerin mümkün olduğu
kadar tam olmasını sağlamak amacıyla takip edilmelidir.
2.6.4. Terapötik etkisizlik
Terapötik etkisizlik raporları kaydedilmeli, raporda eksik veri varsa takip edilmelidir ve
ciddi olup olmadığına bakılmaksızın Kuruma 15 gün içinde bildirilmelidir. Kritik durumların
ya da yaşamı tehdit edici hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar, aşılar, kontraseptifler ile
ilgili bildirimlere özel dikkat gösterilmelidir. Bu durum, raportör tarafından sonlanımın
hastalığın progresyonundan kaynaklandığını ve ilaçla ilgili olmadığını özel olarak belirttiği
durumlar haricinde geçerlidir.
Terapötik etkisizlik olgularının bildirim için uygun olup olmadığı düşünülürken klinik
yargıya başvurulmalıdır. Örneğin, yaşamı tehdit edici bir durumda kullanılan antibiyotik,
aslında enfektif ajan için uygun olmayan bir ilaçsa bildirilmesi gerekli değildir.
Bununla birlikte, daha önce duyarlı olarak kabul edilen bir bakterinin yeni dirençli bir
suşunun gelişiminden kaynaklandığı düşünülen terapötik etkisizliğe bağlı yaşamı tehdit edici
enfeksiyonlar 15 gün içinde bildirilmelidir.
Aşılar için terapötik etkisizlik olguları, özellikle aşılananların alt grubunda
immünojenisite azalmasına dair sinyaller, immünitede azalma ya da suş değişimi açısından
bildirilmelidir. Bu sonuncusuyla ilgili olarak, sağlık mesleği mensubu tarafından spontan
olarak bildirilen terapötik etkisizlik raporlarının bir suş değişimi sinyali oluşturuyor olabileceği
düşünülmelidir. Bu tür bir sinyal hakkında hemen işlem yapılması ve uygun şekilde
ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmaları yoluyla ek araştırmaların gerçekleştirilmesi
gerekebilir.
2.7. BOGR’lerin bildirilmesi
Yalnızca geçerli BOGR’ler (bkz. 2.2) bildirilmelidir. Geçerli bir BOGR’nin bildirim
süresi, asgari raporlanabilirlik kriterlerini içeren bilgilerin Kurumun ya da ürün tanıtım
elemanlarının ve Sözleşmeli Farmakovijilans Hizmet Kuruluşu (SFHK) da dahil olmak üzere
ruhsat sahibinin herhangi bir personelinin dikkatine sunulmasıyla başlar. Bu tarih 0. gün
olarak kabul edilmelidir. Uygulamada bu tarih, bilgileri alan tarafın bilgilerden haberdar
olduğu ilk iş günüdür.
Ruhsat sahibinin bir kişi ya da kuruluş ile sözleşme imzalamış olduğu durumlarda,
ruhsat sahibinin bildirim yükümlülüklerine uyabilmesinin sağlanması için, taraflar arasında
açık prosedürlerin ve detaylı anlaşmaların mevcut olması gereklidir. Bu prosedürler özellikle,
zaman çerçeveleri ve düzenleyici otoritelere bildirim sorumlulukları dahil olmak üzere
14
güvenlilik bilgilerinin alışverişi ile ilgili süreçleri belirtmeli ve Kuruma mükerrer bildirimi
önlemelidir.
Bilimsel ve tıbbi literatürde tanımlanan BOGR’ler için, bildirim süresi bildirim için
minimum bilgileri içeren bir yayından haberdar olunması ile başlar (0. gün). Literatür
taramalarının yapılması ve/veya geçerli BOGR’lerin bildirilmesi için bir kuruluş (sadece
tarama yapılacaksa taramayı yapabilecek kapasiteye sahip bir kuruluş, hem tarama yapılacak
hem de BOGR hazırlanacak ise SFHK) ile sözleşme imzalanmışsa, ruhsat sahibinin bildirim
yükümlülüklerine uyabilmesinin sağlanması için detaylı anlaşmalar mevcut olmalıdır.
Daha önce bildirilmiş olan bir olgu için ilave önemli bilgiler alındığı takdirde takip
raporunun sunulması için bildirim süresi, ilgili takip bilgilerinin alındığı tarihten itibaren
başlar. Bildirim açısından, anlamlı takip bilgileri, bir olgunun değerlendirilmesini ya da
yönetimini etkileyebilecek veya bunun ciddiyet kriterlerini değiştirebilecek yeni tıbbi veya
idari bilgiler anlamına gelmektedir. Anlamlı olmayan bilgiler, olgu değerlendirmesi
hakkındaki güncellenmiş yorumları ya da olgunun önceki versiyonundaki yazım hatalarının
düzeltilmesini içermektedir. Anlamlı takip bilgileri ile anlamlı olmayan takip bilgileri
arasındaki ayırım için ayrıca 4.4.’e bakınız.
2.7.1. Bildirim zaman çerçeveleri
Genel olarak, geçerli ciddi BOGR’lerin mümkün olan en kısa sürede bildirilmesi
gerekmektedir; ancak hiçbir durumda bu süre, bilgilerin ürün tanıtım elemanları, SFHK ve
sözleşmeli diğer kuruluşlar da dahil olmak üzere ruhsat sahibinin herhangi bir personeli
tarafından ilk kez alınmasından itibaren 15 takvim gününü geçmemelidir. Bu kural ilk bilgiler
ve takip bilgileri için geçerlidir. Başlangıçta “ciddi” şeklinde bildirilen bir olgu daha sonra
yeni takip bilgilerine dayanılarak “ciddi değil” şeklinde değerlendirilirse, bu bilgiler yine de
15 gün içinde bildirilmelidir.
Bölüm III
Ruhsat Sahibinin Sorumlulukları
3.1. Ruhsat sahibinin sorumlulukları
Her ruhsat sahibi, gerek sağlık mesleği mensupları veya tüketiciler tarafından spontan
olarak bildirilen gerekse ruhsatlandırma sonrası çalışma kapsamında gerçekleşen advers
reaksiyon raporlarını toplamak ve kaydetmek için bir sistem bulundurmalıdır.
Ruhsat sahipleri verilerin gizliliğini koruyacak şekilde advers reaksiyon raporlarının
takip ve izlenebilirliğini sağlayacak mekanizmalar oluşturmalıdır. Ruhsatlı ilaç ile ilgili
farmakovijilans veri ve belgeleri, ilaç ruhsatlı olduğu sürece ve ruhsatın süresi bittikten sonra
en az 10 yıl boyunca saklanmalıdır.
Bu bölümde bulunan gerekliliklere ek olarak, Bölüm II’de açıklanan genel prensipler
ruhsat sahipleri tarafından şüpheli advers reaksiyon raporlarına uygulanmalıdır.
3.1.1. Spontan raporlar
Ruhsat sahipleri Türkiye’de gerçekleşen ve sağlık mesleği mensupları veya tüketiciler
tarafından spontan olarak dikkatlerine sunulan advers reaksiyon raporlarını kaydedeceklerdir.
Bu, elektronik ortamdan veya diğer tüm uygun yöntemlerden alınan raporları kapsamaktadır.
Bu amaçla ruhsat sahipleri, şüpheli advers reaksiyon bildirimlerini kolaylaştırmak için advers
reaksiyon bildirim formu ya da uygun iletişim bilgilerine web sitelerinde yer vermelidirler.
3.1.2. Bilimsel ve tıbbi literatürde yayımlanan olgu raporları
Bilimsel ve tıbbi literatürlerde yer alan şüpheli advers reaksiyonların izlenmesi ile ilgili
15
genel prensipler 2.1.1.2 de yer almaktadır. Bilimsel ve tıbbi literatürün izlenmesi ile ilgili bu
kılavuzda belirtilen gereklilikler, periyodik yarar/risk değerlendirme raporları için
gerçekleştirilmesi gereken ayrıntılı metin aramalarının bir parçasıdır.
Ruhsat sahipleri ruhsatına sahip oldukları etkin maddeleri, 2.1.1.2 ve Ek 3
doğrultusunda, geniş çapta kullanılan sistematik yazı gözden geçirme ile ve referans veri
tabanına erişerek takip etmelidir.
Eğer başka bir ruhsat sahibinin ilacı şüpheli ilaç ise makaleler ruhsat sahibinin
raporlamasının dışında tutulabilir. Müstahzar adı makalede belirtilmemişse, ilgili etkin
maddeyi içeren ilaçların tüm ruhsat sahipleri TÜFAM’a bildirim yapmakla yükümlüdür.
Halka açık veri tabanlarından veri analizlerini sunan veya ruhsatlandırma sonrası
çalışmaların sonuçlarını özetleyen makalelerde ilacın yarar/risk profilini etkileyecek herhangi
bir yeni güvenlilik bilgisinin varlığından şüphe ediliyorsa, Kuruma derhal bildirilmeli ve ilgili
periyodik yarar/risk değerlendirme raporunun gerekli bölümlerinde ilacın yarar/risk profiline
etkisi açısından tartışılmalı ve analiz edilmelidir.
3.1.3 Kalite kusurları veya sahte ilaçlarla ilgili şüpheli advers reaksiyonlar
Şüpheli advers reaksiyon, şüpheli veya doğrulanmış sahte ilaç veya ilacın kalite kusuru
ile ilişkili ise, BOGR bildirilmelidir. BOGR’nin ciddiyeti, 1.3.4.’de belirtilen açıklamalar
doğrultusunda raporlanan şüpheli advers reaksiyonların ciddiyetine bağlıdır.
Halk sağlığını korumak için, bir veya daha fazla kusurlu ilaç grubunu piyasadan
çekmek için acil önlemler uygulamak gerekli olabilir. Bu yüzden, ruhsat sahipleri sahte ilaç
ve ilaçların kalite kusurları ile ilgili şüpheli advers reaksiyon raporlarının kısa sürede
araştırılmasını ve doğrulanan kalite kusurlarının ayrı olarak üreticiye ve Kuruma
bildirilmesini sağlayacak bir sistem bulundurmalıdır.
3.1.4. İlaç yoluyla bir enfeksiyöz ajanın bulaşmasından şüphelenilmesi
Bir enfeksiyöz ajanın ilaç yoluyla bulaşma şüphesi ciddi advers reaksiyon olarak
değerlendirilmelidir ve bu olgular 15 gün içerisinde rapor edilmelidir. Eğer başka bir ölçüt
geçerli değilse, bu BOGR’nin ciddiliği önemli tıbbi olay olarak görülmelidir (bkz.1.3.4). Bu
aşılar için de geçerlidir.
Bu sebeple, ruhsat sahibi enfeksiyöz ajanın ilaç yoluyla bulaşmasını üreticiye, Halk
Sağlığı Kurumuna ve Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumuna bildirecek bir sistem
bulundurmalıdır.
Patojenik olan veya olmayan herhangi bir organizma, virüs veya bulaşıcı zerrecik (örn;
prion protein taşıyan Bulaşıcı Süngerimsi Ensefalopati) enfeksiyöz ajan kabul edilir.
İlaca maruz kalan hastadaki enfeksiyonu gösteren klinik belirti ve semptomlar ya da
laboratuvar bulguları bir enfeksiyöz ajanın ilaç yoluyla bulaşması şüphesine neden olabilir.
İlaç yoluyla bulaşabildiği bilinen enfeksiyon/enfeksiyöz ajanların tespitine
odaklanılmalıdır, fakat bilinmeyen ajanların varlığı da her zaman düşünülmelidir.
Enfeksiyöz ajanın ilaç yoluyla bulaşma şüphesi değerlendirilirken, enfeksiyonun sebebi
(örn; enjeksiyon/uygulama) ve kaynağı (örneğin; kontaminasyon) ile enfeksiyon anında
hastanın klinik durumu arasında (immun-suprese/aşılanmış) ayırım yapabilmek için dikkatli
olmak gerekir.
İlgili ilaçtaki kontaminasyonun doğrulanması (etkin madde olarak kullanılan enfeksiyöz
ajanların yetersiz inaktivasyonu/atenüasyonu da dahil olmak üzere) enfeksiyöz ajanın
bulaştığına dair kanıtları artırır ve bir kalite kusurunu düşündürebilir, bu durumda 3.1.3’teki
prosedürler uygulanmalıdır.
Hayvansal Süngerimsi Ensefelopati Ajanlarının Tıbbi Ürünler Aracılığıyla Aktarılması
Riskinin En Aza İndirilmesi Kılavuzu Notunda belirtilen tavsiyelere uyulmalıdır.
16
3.1.5. Yeni görülen güvenlilik sorunları
Tek bir BOGR’de raporlanan şüpheli advers reaksiyonlar ilacın yarar/risk dengesini
etkiliyorsa, bu durum “Yeni Görülen Güvenlilik Sorunu” olarak görülmelidir ve raporlama
gerekliliklerine ek olarak Kuruma yazılı olarak bildirilmelidir. Endişe uyandıran noktaların
ve önerilen işlemin özetine, gönderilen BOGR’nin kapak sayfasında yer verilmelidir.
İlacın bilinen yarar/risk dengesinde değişikliğe neden olabilmelerine ve/veya halk
sağlığını etkileyebilmelerine rağmen, raporlanabilir geçerli BOGR tanımına uymayan ve
raporlama şartlarına tabi olmayan olaylar meydana gelebilir. Örnekleri şunlardır:
 Yeni tamamlanmış, klinik olmayan bir çalışmadan elde edilen önemli güvenlilik
bulguları.
 Girişimsel olmayan ruhsatlandırma sonrası çalışma veya klinik araştırmalar
süresince belirlenen ana güvenlilik sorunları.
 Olası bir teratojenik etki veya halk sağlığına yönelik önemli bir tehlike sinyali.
 Bilimsel ve tıbbi literatürlerde yayımlanan güvenlilik sorunları.
 Sinyal arama sırasında meydana gelen veya yeni bir BOGR’den kaynaklanan ve
ilacın yarar/risk dengesini etkileyen ve/veya halk sağlığı üzerine etkileri olan
güvenlilik sorunları.
 Ruhsat şartları dışında kullanımdan kaynaklanan güvenlilik sorunları.
 İlaç bilgisindeki (ambalaj, KÜB/KT) yanlış bilgilendirmeden kaynaklanan
güvenlilik sorunları.
 Ruhsatın Türkiye dışında güvenlilikle ilgili sebeplerden ötürü geri çekilmesi,
geçerlilik süresinin uzatılmaması, iptal edilmesi veya askıya alınması.
 Türkiye dışındaki acil güvenlilik kısıtlamaları.
 Hammadde tedariği ile ilgili güvenlilik sorunları.
 İlaç tedariğindeki eksiklik.
İlacın yarar/risk dengesini etkileyebilecek bu olay/gözlemler “Yeni Görülen Güvenlilik
Sorunları” adı altında yazılı olarak ve ayrıca e-posta ile Kuruma derhal bildirilmelidir.
Döküman, ilgili ilacın ruhsat başvurusu/ruhsatı ile ilgili olarak önerilen aksiyonlar ve
gerekçeleri belirtmelidir. Bu güvenlilik sorunları ayrıca ruhsatlı ilacın periyodik yarar/risk
değerlendirme raporunun ilgili bölümlerinde incelenmelidir.
3.1.6. Ruhsat başvurusunun yapılması ile ruhsat verilmesi arasındaki dönem
Ruhsat başvurusunun sunulması ile verilmesi arasındaki süreçte, değerlendirmedeki
ilacın yarar/risk dengesini etkileyebilecek bilgilerin (kalite, klinik, klinik olmayan) Kuruma
süratle aktarılmasını sağlamak başvuru sahibinin sorumluluğundadır.
3.1.7. Ruhsatın askıya alınmasından, iptalinden veya geri çekilmesinden sonraki
süreç
Ruhsat sahibi, ruhsatın askıya alınmasından sonra da ilaç ile ilgili şüpheli advers
reaksiyon raporlarını toplamaya devam edecektir ve tüm raporlama gereklilikleri aynı
kalacaktır. Ruhsat geri alındıktan veya iptal edildikten sonra, eski ruhsat sahibi örneğin
gecikmeli başlayan advers reaksiyonları veya geriye dönük bildirilen olguları gözden
geçirmek için Türkiye’de gerçekleşen şüpheli advers reaksiyonların spontan raporlarını
bildirmeye devam etmelidir.
3.1.8. Toplu davalardan alınan raporlar
17
Toplu davalardan alınan raporlar spontan raporlar gibi işleme alınmalıdır. Geçerli
BOGR’ler ilgili advers reaksiyonları tanımlamalıdır. Raporlamalar 2.7. ve 2.7.1.’de açıklanan
zaman dilimi ve yöntemlere uygun bir şekilde yapılmalıdır.
Ruhsat sahipleri, büyük gruplar halinde olası BOGR’ler gelince, istisnai durumlarda
TÜFAM’dan şüpheli ciddi advers reaksiyon olgularını 15 gün yerine 30 gün içinde teslim
etmek için muafiyet isteyebilirler.
3.1.9. Hasta destek programlarından ve pazar araştırma programlarından alınan
raporlar
Hasta destek programı, ruhsat sahibinin ilacın kullanımı ile ilgili bilgi aldığı ve
topladığı organize bir sistemdir.
Pazar araştırma programı bir ruhsat sahibinin, pazarlama ve iş geliştirme ile ilgili olarak
sistematik bir şekilde veri ve bulgu toplaması, kaydetmesi ve analiz etmesidir.
Bu programlardan oluşan güvenlilik raporları talep edilen raporlar gibi görülmelidir.
Ruhsat sahipleri diğer tüm talep edilen raporlar için de şüpheli advers reaksiyon olgularını
raporlamak ve bilgi yönetimini sağlamak için aynı mekanizmaları hazırda bulundurmalıdır.
BÖLÜM IV
Bireysel Olgu Güvenlilik Raporlarının Hazırlanması
4.1. Şüpheli advers reaksiyonlar
Advers reaksiyon/olay, belirti, laboratuvar bulguları, semptomlarıyla birlikte teşhis ve
geçici teşhisler MedDRA (en düşük seviye terim) terminolojisinin en son versiyonu
doğrultusunda kodlanmalıdır.
BOGR’lerin raporlanması sırasında Ek 1’de yer alan kapak sayfası kullanılmalıdır.
Eğer bir teşhis karakteristik belirti ve semptomlar ile birlikte raporlanmış ise, burada
izlenecek yol; teşhis için bir terim seçmek ve MedDRA ile kodlayarak şüpheli advers
reaksiyon bölümüne yazmak olacaktır. Ancak belirti ve semptomlar ilk raporlayıcının
ifadesiyle olgu anlatımı bölümünde belirtilmelidir.
Eğer herhangi bir teşhis yok ise, raporlanan tüm belirti ve semptomlar sıralanmalı ve
MedDRA ile kodlanarak şüpheli advers reaksiyon bölümüne yazılmalıdır. Eğer bu belirti ve
semptomlar tipik olarak bir teşhisin parçası ise, teşhis “ruhsat sahibinin teşhis/sendrom
ve/veya reaksiyonu yeniden sınıflandırması” şeklinde ayrıca belirtilmek suretiyle MedDRA
ile kodlanabilir ve BOGR’de yer alabilir.
Ana kaynağın teşhis ve geçici teşhisinin tipik gösterge ve semptomlarından olmayan
başka olaylar raporlanmış ve söz konusu olayların advers reaksiyon olduğundan
şüpheleniliyor ise, “Şüpheli Advers Reaksiyonlar” bölümünde sıralanacak ve MedDRA
kullanılarak kodlanacaktır.
Ruhsat sahibinin birincil kaynak tarafından raporlanan teşhisi kabul etmemesi
durumunda, alternatif bir teşhis “Şüpheli Advers Reaksiyonlar” bölümünde raporlanmış
teşhise ek olarak, “Ruhsat sahibinin teşhisi/sendromu ve/veya reaksiyonu yeniden
sınıflandırması” şeklinde belirtilmek suretiyle MedDRA ile kodlanabilir ve BOGR’de yer
alabilir. Bu durumda ruhsat sahibi advers reaksiyonun yeniden sınıflandırma nedenlerini
açıklamalıdır.
Hastanın ölümü halinde, otopsi ile belirlenen sebepler dahil olmak üzere ölüm sebebi ve
tarihi mümkün olduğunca sağlanmaya çalışılmalıdır. Eğer ölüm, raporlanan şüpheli advers
reaksiyonlar ile bağlantılı değil ve örneğin hastalık ilerlemesi ile ilişkili ise, BOGR’nin
ciddiyet kriteri “ölüm” olarak işaretlenmemelidir.
18
4.2. Olgunun anlatımı, nedensellik değerlendirmesi ve yorumlar
Ciddi olmayan olgular haricinde tüm olgular için mümkünse (mümkünse ifadesi,
bireysel olgu hakkında kesin bir klinik özet çıkarmaya yetecek miktardaki bilginin birincil
kaynaktan alınmış olması olarak yorumlanmalıdır) bir olgu anlatımı, sunulmalıdır. Bilgi; klinik
seyir, terapötik önlemler, sonuç ve elde edilen takip bilgisi de dahil olmak üzere mantıklı bir
zaman sıralamasına göre sunulmalıdır. Otopsi veya ölüm sonrası ilgili bulgular da
özetlenmelidir.
Anlatım, hasta özellikleri, tedavi detayları, tıbbi geçmiş, olayların klinik açıdan
gelişimleri, teşhis, advers reaksiyonlar ve sonuçları, ilgili laboratuvar bulguları (normal
aralıklar dahil olmak üzere) ve şüpheli advers reaksiyonları destekleyecek veya çürütecek tüm
bilgi dahil olmak üzere bilinen tüm klinik ve ilişkili bilgiyi barındıracak anlaşılabilir ve
bağımsız bir “tıbbi rapor” görevi görecektir. Standart anlatım taslağının bir örneği CIOMS
Çalışma Grubu V’in Raporları’nda bulunmaktadır.
Anlatım bölümünde sağlanan bilgiler, BOGR’nin diğer tüm ilgili bölümlerinde yer alan
veri ile tutarlı olmalıdır.
Mümkünse, ana kaynağın teşhis, nedensellik değerlendirmesi veya diğer ilgili
konulardaki yorumları “Raporlayanın yorumları” olarak BOGR’de yer almalıdır. Ruhsat
sahipleri birincil kaynağın sunduğu teşhise bir alternatif ve/veya karşıt görüş önerebilir (bkz.
4.1). Bu değerlendirme ve öneriler birincil kaynak tarafından bildirilen bilgideki karışıklıklar
ya da tutarsızlıklar da belirtilerek ruhsat sahibinin yorumu olarak yer alabilir. Eğer BOGR
Yeni Görülen Güvenlilik Sorunu (bkz 3.1.5) bildirimi ile sonuçlanıyorsa, kaygı uyandıran
noktalar ve önerilen işlemlerin bir özeti dahil edilmelidir.
4.3. Test sonuçları
Hasta muayenesi ile ilgili test ve prosedürlerin sonuçları sağlanmalıdır. Test ve
prosedürlerin sonuçları ilaç dışı sebebi araştırmak için yapılan (örn; ilaç kaynaklı şüpheli
hepatitte bulaşıcı hepatit için serolojik testler) testler dahil olmak üzere, reaksiyon/olayı teşhis
etmek veya doğrulamak için yapılan test ve prosedürleri kapsamalıdır. Hem pozitif hem de
negatif sonuçlar raporlanmalıdır.
Testlerin kodlaması MedDRA doğrultusunda yapılmalıdır. Eğer test ve test sonuçları
hakkında sistemli bir şekilde bilgi vermek mümkün değilse, bilgi serbest metin olarak
aktarılabilir.
4.4. Takip raporları
Ruhsat sahibi yeni tıbbi bilgi elde ettiğinde takip bilgisi raporlayacaktır. Elde edilen takip
bilgilerine göre güncellenen BOGR’ler Kuruma sunulurken ilk raporlamanın ardından hangi
bilgilerde değişiklik olduğu ayrı bir metin olarak da belirtilmeli ve bu bilgiler mantıklı bir
zaman sıralamasında sunulmalıdır.
Buna karşın, önemli olmayan bilgi içeren bir takip raporunun bildirilmesi
gerekmemektedir. Bu duruma örnek olarak, olgunun değerlendirilmesi veya aktarımı için
sorun yaratmayacak, bazı tarihlerdeki küçük değişiklikler veya önceki olgu versiyonundaki
bazı yazım hatalarının düzeltilmesi gibi değişiklikler sayılabilir.
Doğum tarihindeki bir değişiklik önemli bir düzeltme olduğu için tıbbi yargıya
başvurulmalıdır (örn; hastanın yaş bilgisindeki tezatlıklarda).
Aynı şekilde, MedDRA’daki versiyon değişikliği nedeniyle kodlamada meydana gelen
değişiklikler (geçerli terimin geçerli olmayan terim konumuna gelmesi) olgunun tıbbi
içeriğini etkilemediği sürece önemli olmayan bir değişiklik olarak görülebilir. Fakat önceden
raporlanmış, şüpheli advers reaksiyonun yorumlanmasındaki bir değişiklikten kaynaklanan bir
19
MedDRA terimi önemli bir değişiklik teşkil edebilir ve bu yüzden raporlanmalıdır.
4.5. Özel durumlar
4.5.1. Gebelik ve emzirme sırasında ilaç kullanımı
Ebeveyn-çocuk/fetüs olgularının raporlanmasına ilişkin olarak aşağıdakilere
uyulmalıdır:
Fetüsün veya emzirilen yenidoğanın ebeveyni üzerinden bir veya birkaç ilaca maruz
kaldığı ve (erken spontan kürtaj/fetüs ölümü dışında) bir veya daha fazla şüpheli advers
reaksiyonları gösterdiği durumlarda, hem ebeveyn hem de çocuk/fetüs hakkındaki bilgi aynı
raporda sağlanacaktır. Bu olgular “ebeveyn-çocuk/fetüs raporları” olarak anılmaktadır. “Hasta
Özellikleri” bölümündeki bilgiler yalnızca çocuk/fetüs için geçerlidir. İlaca ek maruz
kalmanın kaynağı olan ebeveyn (anne veya baba) ile ilgili özellikler “ilgili tıbbi öykü” alanına
yazılmalıdır.
Eğer hem ebeveyn hem de çocuk/fetüs şüphelenen advers reaksiyonları gösteriyorsa, iki
ayrı rapor, örneğin bir tanesi ebeveyn (anne veya baba) ve bir tanesi de çocuk/fetüs için olmak
üzere düzenlenecektir fakat bu raporlar birbirine atıfta bulunmalıdır.
Eğer çocuğu etkileyen herhangi bir reaksiyon yok ise, ebeveyn-çocuk/fetus raporu
gerekmemektedir. Ancak ebeveyn için hazırlanan raporda ilgili tıbbi öykü bölümünde gebelik
ve ilaç maruziyeti ile ilgili bilgiler yer almalıdır.
Düşük veya erken spontan kürtaj olgularında yalnızca annenin raporlanması
gerekmektedir, Ancak, eğer ilaç baba tarafından alınmış ise ilgili tıbbi öykü bölümünde baba
tarafından alınan ilaç belirtmelidir.
4.5.2. Bilimsel ve tıbbi literatürde yayımlanan şüpheli advers reaksiyon
raporları
Bilimsel ve tıbbi literatürde yayımlanan BOGR’lerin raporlanması sırasında Ek 2’de yer
alan kapak sayfası kullanılmalıdır.
Makale referansları, Uluslararası Tıbbi Haber Editörleri Komitesi tarafından geliştirilmiş
Vancouver Sözleşmesine göre (“Vancouver Stili” olarak bilinir) kapak sayfasında
belirtilmelidir. Standart format ve özel durumlarda kullanılacak format aşağıdaki referansta
bulunabilir: Uluslararası Tıbbi Dergi Editörleri Komitesi. Biyomedikal dergilere teslim
edilecek yazılara ilişkin gereklilikler. N Engl J Med. 1997; 336: 309-15 (Vancouver önerileri
Uluslararası Tıbbi Gazete Editörleri Komitesi web sitesinde de bulunmaktadır
http://www.icmje.org).
Kapak sayfasına ek olarak makalenin tamamı, anlaşılabilir Türkçe özeti, makalede yer
alan olgulara ait BOGR’ler sunulmalıdır. Bir makalede yer alan her bir olgu için ayrı ayrı
BOGR hazırlanmalı, her birine ayrı olgu referans numarası verilmeli, ancak hepsi ait olduğu
makale ekinde tek bir seferde TÜFAM’a sunulmalıdır. BOGR’ler hazırlanırken advers
reaksiyonlar, hastalıklar ve test sonuçları MedDRA’ya göre kodlanmalıdır.
Bir ruhsat sahibinin aynı etkin maddeyi ilgilendiren birden fazla ilacı varsa her bir ilacı
kapak sayfasında belirtmek suretiyle tek bir başvuru yapması yeterlidir.
4.5.3. Doz aşımı, suistimal, endikasyon dışı kullanım, kötüye kullanım, ilaç
kullanım hatası ya da mesleki maruziyet ile ilgili şüpheli advers reaksiyonlar
Bir doz aşımı, suistimal, endikasyon dışı kullanım, kötüye kullanım, ilaç kullanım hatası
veya mesleki maruziyet olgusu klinik sonuçları ile birlikte raporlanıyorsa, raporlanan doz
aşımı, suistimal, endikasyon dışı kullanım, kötüye kullanım, ilaç kullanım hatası veya mesleki
maruziyetin tanımına en yakın terime karşılık gelen MedDRA (En Düşük Seviye Terim) kodu
seçilmelidir.
20
4.5.4. Terapötik etkisizlik
Eğer ilk raporlayıcı terapötik etkisizlikten şüpheleniyor ise, bildirilen terapötik
etkisizliğe en yakın MedDRA (En Düşük Seviye Terim) kodu seçilecektir.
4.5.5. Kalite kusurları veya sahte ilaçlarla ilgili şüpheli advers reaksiyonlar
Kalite kusuru veya sahte ilaçlarla ilgili olguların net bir şekilde belirlenebilmesi için
aşağıdaki gereklilikler uygulanmalıdır.
4.5.5.1. Kalite kusuru
Şüpheli advers reaksiyon raporunun bir ilacın şüpheli veya doğrulanan kalite kusuru ile
ilişkilendirildiği durumlarda, ürün kalite sorununa en yakın düşen terim MedDRA (En
Düşük Seviye Terim) kodu şüpheli advers reaksiyonlar bölümüne eklenmelidir.
4.5.5.2. Sahte ilaçlar
Şüpheli advers reaksiyon raporunun şüpheli veya doğrulanan sahte bileşen, etkin madde
veya ilaç ile ilişkilendirildiği durumlarda, raporlanan bilgiye en yakın düşen terimin MedDRA
(En Düşük Seviye Terim) kodu şüpheli advers reaksiyonlara eklenmelidir.
4.5.6. İlaç yoluyla bir enfeksiyöz ajanın bulaşmasından şüphelenilmesi
Enfeksiyöz ajanın ilaç yoluyla bulaştığı yönündeki şüphe “MedDRA terminolojisinde
(En Düşük Seviye Terim) kodlanmalıdır. Ayrıca, enfeksiyöz ajan tanımlanmış ise, enfeksiyöz
ajana en yakın düşen MedDRA (En Düşük Seviye Terim) kodu şüpheli advers reaksiyon
bölümüne de eklenmelidir.
4.5.7. Organize veri toplama sistemlerinden ve diğer sistemlerden elde edilen
raporlar
Aşağıdaki raporlama kuralları (i) veri toplama sistemi tipi ve (ii) şüpheli ilacın veri
toplama sisteminin kapsamında olup olmamasına göre uygulanacaktır.
1 . Advers olayların aktif olarak arandığı şahsi tedavi kullanımı için ve tüm hasta destek
programları için:
a. Advers reaksiyonun en azından çalışılan (veya tedarik edilen) ilaç ile
ilişkili olduğu şüpheleniyorsa:
i. Talep edilen raporlar olarak görülmelidirler.
ii. “Rapor tipi,” hasta destek programından elde edilen rapor veya
şahsi tedavi kullanımından elde edilen rapor” olarak belirtilmelidir.
b. Advers reaksiyonun yalnızca organize veri toplama sisteminin kapsamına
girmeyen bir ilaç ile ilişkili olduğundan şüphe edildiğinde ve bu şüpheli
ilaç ile çalışılan (tedarik edilen) ilaç arasında bir etkileşimin olmadığı
durumlarda:
i. İlk raporlayıcının şüphesini aktardığı için; spontan raporlar olarak
görülmelidirler;
2 . Advers olay raporlanmasının aktif olarak istenilmediği şahsi tedavi kullanımında:
a ) İlk raporlayıcının şüphesini aktardığı için; spontan raporlar olarak
görülmelidirler;
3. Klinik araştırmalarda kulllanılan araştırma ilacı, karşılaştırma ilacı ve/veya kurtarma
ilacı veya eş zamanlı kullanılan ilaçlar ile ilgili tüm bildirimlerin Klinik Araştırmalar
Hakkında Yönetmelik dahilinde ilgili kılavuzlar doğrultusunda yapılması
21
gerekmektedir.
Gözlemsel ilaç çalışması sırasında ortaya çıkan tüm advers reaksiyon bildirimleri Gözlemsel
İlaç Çalışmaları Kılavuzu doğrultusunda yürütülür
22
Ek 1 Advers reaksiyon bildirimleri için kapak sayfası
T.C. TARİH
SAĞLIK BAKANLIĞI SAYI
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Risk Yönetimi Daire Başkanlığı
Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)
ANKARA
Konu :……………… adlı ilaca ait……………….. nolu advers reaksiyon bildirimi
İlgi : (Varsa bildirim ile ilgili olarak daha önce Bakanlıkla yapılan yazışmaların tarih ve
sayıları, e-takip numarası)

Takip -takip
numarası:
TİTCK’ya gönderilen evraklar ile sistemden eklenen dokümanların birebir aynı olduğunu
taahhüt ederim.
İmza
Farmakovijilans Yetkilisi/Farmakovijilans Yetkilisinin Vekili
23
Ek 2 Literatür bildirimleri için kapak sayfası
T.C. TARİH
SAĞLIK BAKANLIĞI SAYI
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
Risk Yönetimi Daire Başkanlığı
Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)
ANKARA
Konu :……………… adlı ilaca ait literatür bildirimi

TİTCK’ya gönderilen evraklar ile sistemden eklenen dokümanların birebir aynı olduğunu
taahhüt ederim.
İmza
Farmakovijilans Yetkilisi/Farmakovijilans Yetkilisinin Vekili
24
Ek 3 Bilimsel ve Tıbbi Literatürün İzlenmesi Hakkında Detaylı Kılavuz
Ek 3.1 Bilimsel ve tıbbi literatür taraması ne zaman başlatılmalı ve
sonlandırılmalıdır?
Ruhsat sahibi, ciddi BOGR’lerin bildirilmesine veya ciddi ve ciddi olmayan
BOGR’lerin periyodik yarar/risk değerlendirme raporlarında sunulmasına ek olarak, ruhsat
başvurusunun yapılması ile ruhsatın verilmesi arasındaki dönemde ilaçla ilgili olarak tüm
dünyada edinilen deneyimleri incelemekle yükümlüdür. Tüm dünyada edinilen deneyimler,
yayımlanmış bilimsel ve tıbbi literatürü içermektedir. Ruhsat başvurusunun yapılması ile
ruhsatın verilmesi arasındaki dönem için literatür taraması, incelenmekte olan ilacın yarar/risk
değerlendirmesini etkileyebilecek bilgiler sağlayan yayımlanmış makalelerin belirlenmesi için
gerçekleştirilmelidir. Periyodik yarar/risk değerlendirme raporlarının hazırlanması ve yeni
görülen güvenlilik sorunlarının bildirimi ile ilgili amaçlar doğrultusunda, literatür taraması
gerekliliği ilacın pazarlanma durumundan bağımsızdır. Literatür taraması, ticari durumuna
bakılmaksızın, ruhsatı bulunan tüm ürünler için gerçekleştirilmelidir. Dolayısıyla, literatür
taramasının ruhsat başvurusunun yapılması ile başlaması ve ruhsat aktif halde iken devam
etmesi gerekmektedir.
Ek 3.2 Nerelere bakılmalıdır?
İlaçların güvenliliğine ilişkin makalelerin genellikle iyi bilinen bilimsel ve tıbbi
dergilerde yayınlanmasına rağmen yeni ve önemli bilgiler ilk önce uluslararası sempozyumlar
veya yerel yayınlarda sunulabilmektedir. En iyi bilinen veri tabanları (örn; Medline) bilimsel
ve tıbbi dergilerin büyük bir çoğunluğunu kapsıyor olsa da ilgili yayınların büyük bir kısmı,
farklı kaynaklarda yer alıyor olabilir. Dolasıyla ruhsat sahibi her ilaç için yayımlanmış literatür
arasından en uygun kaynakları belirleyebilmelidir.
Medline, Embase ve Excerpta Medica BOGR saptanması amacıyla kullanılmaktadır.
Söz konusu veri tabanları tıp alanında çok geniş bir konu kapsamına sahiptir. Veri tabanı
sağlayıcılarından kayıtlara ilişkin kaynaklar, verilerin güncelliği ve veri tabanı girdilerinin
yapısına ilişkin bilgi alınabilir. Belirli bir ilaca uygun bir veya daha çok veri tabanı seçmek en
iyi yöntemdir. Örneğin; yarar/risk değerlendirmesi esnasında klinik-dışı güvenlilik
çalışmalarında ortaya çıkan güvenlilik sorunları için daha az klinik odaklı ve daha fazla
laboratuvar çalışmalarına dayalı veri tabanlarının düzenli olarak incelenmesi gerekebilir.
Toplantılarda sunulan yayınlanmış ilgili özetler ve taslak metinler, bildirilmeleri
gereken BOGR’ler açısından ve periyodik yarar/risk değerlendirme raporlarına dahil edilme
açısından incelenmelidir. Ruhsat sahibinin bu tür toplantıların tümüne katılma zorunluluğu
yoktur; ancak bu toplantılarda ruhsat sahibinin personelinin bulunması veya toplantının
destekleyiciliğini ruhsat sahibinin üstlenmesi halinde, ilgili makalelerin ruhsat sahibinin
farmakovijilans sisteminde mevcut olması beklenir. Ayrıca, ruhsat sahibinin hazırladığı
veya destekleyiciliğini üstlendiği literatürün incelenmesi gerekmektedir, böylelikle BOGR
gerektiği şekilde, yayından önce TÜFAM’a bildirilebilir. BOGR’ler bu kaynak yoluyla
ruhsat sahibinin dikkatine sunulduysa, raporlar veri tabanı taraması veya dergi incelemesi
esnasında tespit edilen BOGR’ler ile aynı şekilde işleme tabi tutulmalıdır.
Önemli bilimsel toplantılara ait özetler bazı veri tabanlarından erişilebilir durumdadır,
ancak poster ve bildirilere bu kaynaktan erişim oldukça kısıtlıdır.
Ek 3.3 Veri tabanı taramaları
Tarama, veri tabanı sorgusunda kullanılan bir dizi terimden daha fazla şey ifade
etmektedir. Veri tabanı seçimine ilişkin kararların, kayıt alınmasında kullanılan yaklaşımın,
terim veya metin seçiminin ve sınırlamaların uygulanmasının taramanın amacına uygun
olması gerekmektedir. Farmakovijilans alanında çalışan araştırmacılar için veri tabanı
25
taramasına yönelik hususların bir kısmı aşağıda belirtilmiştir.
Ek 3.3.1 Kesinlik ve geri çağırma
Tıbbi ve bilimsel veri tabanları bir dizi yayınla ilgili kayıtların toplanmasından
oluşmaktadır. Veri tabanı, girilen her kayıt için kayıtların organizasyonu ve ilgili alt başlıklarla
birlikte basit metinden karmaşık indeksleme terimlerine kadar çok çeşitli yollarla tarama
yapılabilmesine olanak sağlayan bir yapıya sahiptir. Tarama terimleri (metin veya
indekslenmiş şekilde) Boole operatörleri ve yakınlık kodları kullanılarak taramanın
spesifikliğini artıran veya azaltan kavramların bir araya getirilmesi için bağlantılı hale
getirilebilir. Bununla birlikte, veri çıktılarına sınırlamalar da koyulabilir. Tarama sırasında
tarama terimlerinin kullanılması veri çıktısının veri tabanındaki mevcut tüm verilerden daha az
olduğu anlamına gelmektedir. Yapılan taramanın başarısı kesinlik ve geri çağırma (hassasiyet
şeklinde de tanımlanmaktadır) ile ölçülebilmektedir. Geri çağırma, erişilen kayıtların (“hit”)
veri tabanındaki mevcut ilgili kayıtların toplam sayısına oranıdır. Kesinlik (duyarlık) ise
erişilen toplam kayıt sayısının ilgili “hit”lerin sayısına oranıdır. Genellikle geri çağırması daha
yüksek olan taramaların kesinliği (duyarlığı) daha düşüktür.
Ek 3.3.2 Taramanın yapısı
Veri tabanları yapı, indekslemeye ilişkin gecikme süresi ve yeni terimler için
indeksleme politikasına göre değişiklik gösterebilmektedir. Bazı veri tabanı sağlayıcıları
belirli indeksleme terimin geçmişi veya eş anlamlıların uygulanması hakkında bilgi sunarken
diğer veri tabanları bu düzeyde gelişmiş olmayabilir. Bununla birlikte, özetler sözcük seçimi
açısından farmakovijilans kavramları veya ilaç/etkin madde isimleriyle her zaman tutarlılık
göstermemektedir.
Farmakovijilans için tarama yapılırken sadece ilaç ve etkin madde adının (tüm
formlarında) girilmesiyle en yüksek geri dönüşe ulaşılabilir. Pratikte, ilave indeksleme
terimleri ve metinler duyarlığın artması ve farmakovijilansla ilgili olmayan kayıtlara
erişilmesinin azaltılması için kullanılmaktadır. Bunun için de bir dengenin sağlanabilmesi
gerekmektedir. Dolasıyla, karmaşık taramalarda ilgili kayıtların atlanmadığının kontrol
edilmesi için başlangıçta test taraması yapılması gerekmektedir, fakat farmakovijilans
amaçlarına yönelik tarama yapılması halinde bile geri dönüşteki kabul edilebilir kayıp belli
değildir. Araştırma konusu ve kullanılan veri tabanına uygun terimler seçilmelidir.
Ek 3.3.3 Ürünlere ilişkin terimlerin seçimi
Taramalar sadece müstahzar isimlerine değil etkin maddelerin kayıtlarına erişilmesi için
de yapılmalıdır. Farmakolojik etkiye sahip eksipiyan ve adjuvan (yardımcı) maddeler de bu
taramaya dâhil edilebilir. Tıbbi ürünlere ilişkin tarama terimlerinin seçilmesinde dikkat
edilmesi gereken bir dizi husus yer almaktadır.
 Etkin madde indekslenmiş bir terim midir?
 Hangi yazım şekli yazarlar tarafından kullanılabilmektedir? (özellikle etkin maddenin
indekslenmemiş olması halinde)
 Hangi alternatif isimler kullanılabilir? (kimyasal isimler, marka isimleri, aktif
metabolitler)
 Etkin maddenin sadece özel bir tuzu veya bileşiği üzerinden tarama yapmak
tıbbi açıdan uygun mudur?
Literatürde olgu taraması yapılması sırasında ilgili üründen farklı farmasötik form ve
ilaç veriliş yolları içeren kayıtların taramaya dâhil edilmemesi mümkündür. Ancak farmasötik
form ve ilaç veriliş yollarının belirtilmediği makaleler taramaya dâhil edilmelidir. Tarama,
aynı zamanda yetersiz şekilde indekslenebilen aşırı doz, kullanım hatası, ilaç suistimali,
kötüye kullanım, endikasyon dışı kullanım veya mesleki maruziyete ilişkin bilgilere erişime
26
olanak vermelidir. Taramalar markası olmayan ürünlerin veya diğer firma markalarının
kayıtlarını sürekli olarak tarama dışı bırakmamalıdır.
Ek 3.3.4 Tarama terimlerinin seçimi
Yukarıda da belirtildiği üzere farmakovijilans alanında yayınlanmış literatürlerin
aranması sırasında kayıt erişimiyle ilgili kabul edilebilir bir geri dönüş kaybı bulunmamaktadır.
Daha duyarlı taramaların gerçekleştirilmesine olanak sağlayan tarama terimlerinin (serbest
metin veya indeksleme kullanımı) kullanılması daha doğru sonuçların alınmasına yardımcı
olabilir.
Taramalarla ilgili olarak sıklıkla tespit edilen eksiklikler arasında ise:
 Sonuca ilişkin terimlerin dahil edilmemesi, örneğin reaksiyon sonucu olarak
raporlanan “ölüm”, bir “ani ölüm” olgusunda indekslenen tek terim olabilir.
 Gebelikteki advers sonuçların bulunmasında gebelikle ilgili terimlerin dâhil
edilmemesi.
 Periyodik yarar/risk değerlendirme raporlarında da belirtilmesi gereken özel rapor
türlerini içeren terimlerin dâhil edilmemesi, örneğin;
o asemptomatik aşırı doz, kullanım hatası, endikasyon dışı kullanım, ilaç
suistimali, kötüye kullanım, mesleki maruziyete ilişkin raporlar,
o sorunsuz seyreden gebelik raporları yer almaktadır.
Ek 3.3.5 Taramaya ilişkin sınırlamalar
Bazı veri tabanları taramalara konu, yaş, cinsiyet, yayın türü gibi sınırlamalar getiren
indekslemeler uygulamaktadır. Taramaya konulan sınırlamalar her zaman “tarama stratejisi”
veya tarama dizgisinde belirtilmeyebilir.
Eğer sınırlama yapılacaksa, araştırmanın amacına uygun düşecek şekilde yapılmalıdır.
Dünya çapında bilimsel ve tıbbi literatüre ilişkin veri tabanında tarama yapılırken başlıklar ve
özetler genellikle İngilizce olmaktadır.
Tarih aralıklarına göre sonuçlara ulaşmak için sınırlama yapılabilir. Örneğin, haftalık
taramalarda kayıtlara giriş ve son tarih belirtilerek erişmek mümkündür. Taramanın belirli bir
zaman aralığının tümünü kapsadığı unutulmamalıdır, örneğin tarama yapılan günün ileriki
saatlerinde eklenen kayıtlar bir sonraki taramada yer almalıdır. Tarama aynı zamanda sadece
belirli bir süre zarfında ilk kez girilen veya yayımlanan değil bu sürenin tamamında eklenen
kayıtlara erişimi sağlamalıdır (böylelikle güncellenen veya geriye dönük olarak eklenen
kayıtlara erişilebilir). Söz konusu duruma ilişkin açık olmayan bir husus olduğu takdirde veri
tabanı sağlayıcıyla kontrol edilmelidir.
Tarama amaçlarından birinin BOGR’lerin belirlenmesi olmasına karşın yayın türüne
ilişkin sınırlamaların kullanılması çok sağlıklı değildir. BOGR’ler inceleme veya çalışma
yayınları dâhilinde sunulabildiği gibi bu tür kayıtlar “olgu raporları” olarak indekslenmemiş
olabilmektedir. Bu durum; yayın türü sınırlandırması getirilen tarama sonuçları nedeniyle, bu
kayıtların periyodik yarar/risk değerlendirme raporunun hazırlanmasına dâhil edilmemesiyle
sonuçlanmaktadır.
Ek 3.4 Kayıtların tutulması
Literatür taramalarının kayıtları, Yönetmelikte tanımlanan gerekliliklere uygun şekilde
tutulmalıdır. Ruhsat sahipleri yayınlanmış bilimsel ve tıbbi literatürü taramak için gerekli
özeni göstermelidir. Taramanın yapısı, kullanılan veri tabanı ve taramanın yapıldığı tarih ile
ilgili bir kaydın tutulması her zaman iyi bir uygulamadır. Ayrıca, özellikle tarama sırasında
sonuç elde edilemediğinde tarama sonuçlarının uygun bir dönem için saklanması gereklidir.
Eğer tarama yapılan makaleye bağlı olarak bir karar verme süreci yaşanmışsa bu bilgilerin
27
muhafazası özellikle önemlidir.
Ek 3.5 Çıktılar
Veri tabanları tarama sonuçlarını farklı yollarla gösterebilir; örneğin yalnızca başlıklar
veya başlık ve özet, indeksleme terimleriyle birlikte ya da bunlar olmaksızın gösterilebilir.
Bazı yayınların ilgili olduğu ilk bakışta görülür; ancak bazılarının saptanması daha güç
olabilir. Bir makale için tam atıfının sunulması ve ilgili yayınların saptanması gerekliliğine
uygun şekilde, başlık, atıf ve özet (varsa) mutlaka çıkarılmalı ve incelenmelidir.
Ek 3.6 Makalelerin incelenmesi ve seçilmesi
Tarama sonuçlarını inceleyen kişilerin ilgili makaleleri saptayabilecek eğitime sahip
olması beklenir. Bu kişi, farmakovijilans konusunda eğitim almış bir bilişim uzmanı ya da
kullanılan veri tabanı konusunda bilgi sahibi olan bir farmakovijilans uzmanı olabilir.
Literatür kaynaklarından şüpheli advers reaksiyonlar hakkında bilgilerin toplanmasında
sistematik bir yaklaşım kullanıldığının gösterilmesi için tarama sonuçlarının incelendiğine
dair kayıt tutulması gerekmektedir. Birincil inceleme sorumlusunun ilgili makaleleri saptayıp
saptayamadığını kontrol etmek için bir literatür incelemesi/makale seçimi örnekleminde kalite
kontrol yapılması tavsiye edilir.
Tarama sonuçlarından ilgili makalelerin seçilmesinde yaygın olarak karşılaşılan bir
sorun, bu sürecin sıklıkla yalnızca BOGR’lerin saptanması amacıyla yürütülmesidir. İnceleme
periyodik yarar/risk değerlendirme raporunun üretilmesinde makalelerin derlenip
düzenlenmesi için dayanak olarak da kullanılmalıdır; bu nedenle, raporlama için gerekli
kriterleri karşılamayan olay raporlarının yanı sıra BOGR içermeyen çalışmalar da
saptanmalıdır.
Tarama çıktıları geçerli bir BOGR olmak için yeterli bilgi içerebilir; yine de makale
talep edilmelidir. Farmakovijilans gereklilikleri açısından ilgili olma olasılığı bulunan tarama
sonuçları için tüm makaleler alınmalıdır; çünkü bunlar geçerli BOGR’ler ya da ilgili
güvenlilik bilgileri içerebilir. Bu işlemlerin ivediliği, değerlendirilen konunun içeriği ve
değerlendirme sonucu herhangi bir aksiyon gerekip gerekmediği ile orantılı olmalıdır.
Şüpheli ilaç başka bir firmanın müstahzarı ise, makaleler ruhsat sahibi tarafından
bildirimin dışında tutulabilir. Belirtilmiş bir ilaç kaynağı yoksa ve/veya müstahzar adı
belirtilmemişse, ilacın mülkiyeti etkin madde hakkındaki makaleler için üstlenilmelidir.
Yayınlanmış bir makalenin BOGR bildiriminin dışında tutulması ile ilgili alternatif nedenler
3.1.2’de detaylı olarak verilmiştir.
Ek 3.7 0. Gün
Sıfırıncı gün ruhsat sahibinin veya sözleşmeli kuruluşun herhangi bir personelinin bir
BOGR için raporlanabilecek minimum bilgi içeren bir yayının farkına vardığı gündür. Bazen
makalenin veri tabanında yer aldığı tarihi tespit etmek mümkün olabilse de, haftalık literatür
taramasında tespit edilen raporlanabilir bir advers reaksiyonun yer aldığı özet için sıfırıncı gün
taramanın yapıldığı gün olarak kabul edilir. Literatür taramasının ardından sipariş edilen
makaleler için sıfırıncı gün, bir BOGR’nin geçerli olması için gereken minimum bilginin
sağlandığı gündür. Ruhsat sahipleri bir olgunun geçerliliğini teyit edecek makaleleri ivedilikle
temin etmelidirler.
Ek 3.8 Mükerrer raporlar
Literatürde yer alan BOGR olguları raporlanırken mükerrer bildirimleri önlemek için
ruhsat sahibi veri tabanını kontrol etmeli ve önceden raporlanmış olguları belirlemelidir.
Ek 3.9 Literatür tarama hizmetlerinin sözleşme ile dışarıya verilmesi
28
Yayınlanmış bilimsel ve tıbbi literatürlerin taramasını yapmak için başka kuruluşların
servislerini kullanmak mümkündür. Bu takdirde, taramaların yapılması ve sonrasındaki
raporlamaya ait sorumluluklar yine ruhsat sahibine aittir. Literatür taraması ve iletimi ruhsat
sahibi ve servis sağlayıcı arasında yapılacak bir kontrat ile detaylandırılmalıdır. Literatür
taraması için üçüncü taraf ile yapılan anlaşmalar yalnızca belirli bir veri tabanı ara yüzüne
erişim (bir teknolojiye erişim) ile komple literatür taraması, incelemesi ve raporlaması
(sözleşmeli farmakovijilans hizmet kuruluşunun profesyonel farmakovijilans hizmetlerini
kullanım) şeklinde olabilir. Jenerik etkin maddelere ait taramaları yapmak için birden fazla
ruhsat sahibi üçüncü bir tarafın servislerini paylaşabilirler. Bu durumda, her bir ruhsat sahibi
araştırma ve servisin kendi ihtiyaç ve yükümlülüklerine uygun olduğundan emin olmalıdır.
Ruhsat sahibi literatür taraması için belirli bir servis sağlayıcıyla çalıştığında, anlaşmada
yer alan ihtiyaçların ve yükümlülüklerin karşılanıp karşılanmadığını belirlemek için
servis(ler)in değerlendirilmesi gerekir. Her durumda, anlaşma net bir şekilde
belgelendirilmelidir.
BOGR’lerin raporlanması için süre ruhsat sahibi ya da sözleşmeli kuruluş (hangisi erken
olursa) tarafından minimum bilginin farkına varılması ile başlar.
Ek 3.10 Tıbbi ve bilimsel literatürde yayınlanan makalelerin kopyalarının sunumu
Literatür birden fazla hastanın tanımına atıfta bulunduğunda, literatürün kopyası sadece
bir kez gönderilmelidir.

Published Date: 12.06.2014

Table of Contents

Chapter I

Purpose, Scope and Definitions

1.1       Purpose  4

1.2       Scope  4

1.3       Definitions. 4

1.3.1       Adverse reaction. 4

1.3.2       Individual case safety report (ICSR) 4

1.3.3       Primary source. 4

1.3.4       Serious adverse reaction. 5

1.3.5       Overdose. 5

1.3.6       Off-label use. 5

1.3.7       Medicinal product 6

1.3.8       Abuse of medicinal products. 6

1.3.9       Occupational exposure. 6

1.3.10    Causality. 6

1.3.11    Misuse. 6

Chapter II

Structures and Processes

2.1       Collection of reports 6

2.1.1       Reports originating from unsolicited sources. 7

2.1.1.1    Spontaneous reports 7

2.1.1.2    Literature reports. 7

2.1.1.3    Reports from other sources 7

2.1.1.4    Information on suspected adverse reactions from the Internet or digital media. 7

2.1.2       Reports originating from solicited sources. 8

2.2       Validation of reports. 9

2.3       Follow-up of reports 10

2.4       Data management 11

2.5       Quality management 11

2.6       Special situations. 11

2.6.1       Use of a medicinal product during pregnancy or breastfeeding. 11

2.6.1.1    Pregnancy. 11

2.6.1.2    Breastfeeding. 12

2.6.2       Use of a medicinal product in the pediatric or elderly population. 12

2.6.3       Reports of overdose, abuse, off-label use, misuse, medical error or occupation exposure. . 13

2.6.4       Lack of therapeutic efficacy. 13

2.7       Reporting of ICSR’s 13

2.7.1       Reporting timeframes 14

Chapter III

Responsibilities of marketing authorization holders

3.1       Responsibilities of marketing authorization holders. 14

3.1.1       Spontaneous reports 14

3.1.2       Case reports published in the scientific and medical literature. 14

3.1.3       Suspected adverse reactions related to quality defects or counterfeit medicinal products. . 15

3.1.4       Suspected transmission of an infectious agent via a medicinal product 15

3.1.5       Emerging safety issues 16

3.1.6       Period between the submission of the marketing authorization application and the granting of the marketing authorization. 16

3.1.7       Period after suspension, revocation or withdrawal of marketing authorization. 16

3.1.8       Reports from class action lawsuits 16

3.1.9       Reports from patient support programs and market research programs. 17

Chapter IV

Preparation of Individual Case Safety Reports

4.1       Suspected adverse reactions. 17

4.2       Case narrative, causality assessment and comments. 18

4.3       Test Results. 18

4.4       Follow-up reports 18

4.5       Special situations. 19

4.5.1       Use of a medicinal product during pregnancy or breastfeeding. 19

4.5.2       Suspected adverse reaction reports published in the scientific and medical literature. . 19

4.5.3       Suspected adverse reactions related to overdose, abuse, off-label use, misuse, medication error or occupation exposure. 19

4.5.4       Lack of therapeutic efficacy. 20

4.5.5       Suspected adverse reactions related to the quality defect or counterfeit medicinal products    20

4.5.5.1    Quality defect 20

4.5.5.2    Counterfeit medicinal products. 20

4.5.6       Suspected transmission of an infectious agent via a medicinal product 20

4.5.7       Reports originating from organized data collection systems and other systems. 20

Appendixes

Appendix 1 – Cover page for reporting adverse reactions. 22

Appendix 2 – Cover page for reporting literature. 23

Appendix 3 – Detailed guidance on the monitoring of scientific and medical literature. 24

Appendix 3.1      When to start and stop searching in the scientific and medical literature. 24

Appendix 3.2      Where to look. 24

Appendix 3.3      Database searches 24

Appendix 3.3.1Precision and recall 25

Appendix 3.3.2Search construction. 25

Appendix 3.3.3Selection of product terms. 25

Appendix 3.3.4Selection of search terms. 26

Appendix 3.3.5Limits to a search. 26

Appendix 3.4      Record keeping. 26

Appendix 3.5      Outputs. 27

Appendix 3.6      Review and selection of articles. 27

Appendix 3.7      Day 0. 27

Appendix 3.8      Duplicate reports 27

Appendix 3.9      Outsourcing literature search services 27

Appendix 3.10    Submission of copies of articles published in the scientific and medical literature. . 28

Chapter I

Purpose, Scope and Definitions

1.1       Purpose

            This guideline sets forth the principles and particulars for implementing the Regulation on Drug Safety to assist marketing authorization holders in fulfilling their obligations as regards the systematic monitoring of adverse reactions, the collection, recording, assessment, and archiving of pertinent data, coordination of contact with all relevant parties, and the management and reporting of adverse reactions to ensure safe use of drugs.

1.2       Scope

            This guideline addresses the legal requirements which are applicable to the Agency and marketing authorization holders as regards the collection, data management and reporting of suspected adverse reactions (serious and non-serious) associated with medicinal products authorized in Turkey. Aspects regarding the reporting of emerging safety issues or of suspected adverse reactions occurring in special situations are also presented in this guideline.

            This guideline does not address the collection, management and reporting of events or patters of use, which do not result in suspected adverse reactions (e.g. asymptomatic overdose, abuse, off-label use, misuse or medication error) or which do not require to be reported as an individual case safety report (ICSR) or as an emerging safety issue. However, this information may need to be collected and presented in periodic safety update reports for the interpretation of safety data or for the benefit/risk evaluation of medicinal products.

1.3       Definitions

            The definitions provided in the Regulation will apply for the purposes of this guideline, particularly with regard to the definitions provided in this section.

1.3.1    Adverse reaction

            An adverse reaction is a response to a medicinal product which is noxious and unintended. This includes adverse reactions which arise from:

• the use of a medicinal product within the terms of the marketing authorization;
• the use outside the terms of the marketing authorization (i.e. overdose, off-label use, misuse, abuse and medical errors);
• occupational exposure.

1.3.2    Individual case safety report (ICSR)

            This is an adverse drug reaction report, involving the reporting of one or several suspected adverse reactions in relation to a medicinal product that occur in a single patient at a specific point of time. A valid report should include at least one identifiable reporter, one single identifiable patient, at least one suspect adverse reaction and at least one suspect medicinal product.

1.3.3    Primary source

            The primary source of the information on a suspected adverse reaction(s) is the person who reports the event. Several primary sources, such as healthcare professionals and/or a consumer, may provide information on the same case. In this situation, all the details regarding the primary sources should be included in the case report.

            For the purposes of reporting suspect adverse reactions, a healthcare professional is a physician, pharmacist, dentist, nurse or midwife.

            For the purposes of reporting suspect adverse reactions, a consumer is a person who is not a healthcare professional, such as a patient or a lawyer, a friend, or a relative/parent/child of a patient.  

            In the case of a consumer report, it is considered that a spontaneous report has been confirmed by a healthcare professional if medical documentations (e.g. laboratory or other test data) have been provided which support the occurrence of the suspected adverse reaction or which indicate that an identifiable healthcare professional suspected a reasonable possibility of causal relationship between a medicinal product and the reported adverse event.

            If a consumer initially reports more than one reaction and at least one of these receives medical confirmation, the whole report should be documented as a spontaneous report confirmed by a healthcare professional and be reported accordingly. Similarly, if a report is submitted by a medically qualified patient, friend, relative of the patient or caregiver, the case should be also considered as a spontaneous report confirmed by a healthcare professional.

1.3.4    Serious adverse reaction

            A serious adverse reaction is any adverse reaction that results in death, is life-threatening, requires hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability or incapacity, is a congenital anomaly/birth defect.

            The characteristics/consequences should be considered as the time of the reaction to determine the seriousness of a case. For example, the term ‘life-threatening’ refers to a reaction in which the patient was at risk of death at the time of the reaction; it does not refer to a reaction that could hypothetically cause death, had it been more severe.

            Medical and scientific judgment should be exercised in deciding whether other situations should be considered as serious reactions. Some medical events may jeopardize the patient  or may require an intervention to prevent one of the above consequences. Such important medical events should be considered as ‘serious.’ Examples of such events are intensive treatment in an emergency room or at home for allergic bronchospasm; blood dyscrasias or convulsions that do not result in hospitalization; or development of drug dependency or drug abuse.

            Suspected transmission of an infectious agent should be also considered as a serious adverse reaction.

            The important medical event (IME) terms list, developed by the EudraVigilance Expert Working Group based on the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) to facilitate the classification suspected adverse reactions, the analysis of aggregated data and the assessment of the ICSRs, will be subsequently posted on the Agency’s website for pharmacovigilance use in Turkey.

1.3.5    Overdose

            This refers to the administration of a quantity of a medicinal product given per administration or cumulatively, which is above the maximum recommended dose according to the Agency-authorized summary of product characteristics. Clinical judgment should be always applied to establish overdosing.  

1.3.6    Off-label use

            The use of a medicinal product outside the indications and/or standard doses and/or the age range authorized in Turkey, and the importation of a medicinal product not yet authorized in Turkey for named patient use are considered as “off-label use.”

1.3.7    Medicinal product

            A medicinal product is any substance or combination of substances, presented as having properties for diagnosing, treating or preventing disease in human beings, or which may be used in human beings either with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions by exerting a pharmacological, immunological or metabolic action.

            This guideline applies to not only medicinal products authorized in Turkey, but also all medicinal products commercialized abroad by the same marketing authorization holder.

1.3.8    Abuse of medicinal products  

            This corresponds to the persistent or sporadic, intentional excessive use of a medicinal product, which is accompanied by harmful physical or psychological effects.

1.3.9    Occupational exposure

            This refers to the exposure to a medicinal product as a result of one’s professional or non-professional occupation.

1.3.10  Causality

            The definition of an adverse reaction implies at least a reasonable possibility of a causal relationship between a suspected medicinal product and an adverse event. An adverse reaction, in contrast to an adverse event, is characterized by the fact that a casual relationship between a medicinal product and an occurrence is suspected. For the purposes of reporting to TÜFAM, if an event is spontaneously reported, even if the relationship is unknown or unstated, it meets the definition of an adverse reaction.

            Therefore all spontaneous reported notified by healthcare professionals, patients or consumers are considered suspected adverse reactions, unless the reporter specifically states that they believe the events to be unrelated or that a casual relationship can be excluded.

1.3.11  Misuse

            This refers to situations where the medicinal product is intentionally and inappropriately used not in accordance with the authorized product information.

Chapter II

Structures and Processes

2.1       Collection of reports

            Two types of safety reports exists in the post-authorization phase: reports originating from unsolicited sources and reports originating from solicited sources.

            Marketing authorization holders should take appropriate measures in order to collect and collate all reports of suspected adverse reactions originating from unsolicited or solicited sources. For this purpose, a pharmacovigilance system should be developed to allow the acquisition of sufficient information for the scientific evaluation of those reports. The system should be designed so that it helps to ensure that the collected reports are authentic, legible, accurate, consistent, verifiable and as complete as possible for their clinical assessment. The system should also be structured in a way that allows for reports of suspected adverse reactions to be validated in a timely manner and exchanged between the Agency and marketing authorization holders within the legal reporting timeframe.

2.1.1    Reports originating from unsolicited sources

2.1.1.1      Spontaneous reports

            A spontaneous report is an unsolicited communication by a healthcare professional or consumer to the Agency or the marketing authorization holder that describes one or more suspected adverse reactions in a patient who was given one or more medicinal products and that does not derive from a study or any organized data collection program.

            Reports that follow a direct healthcare professional communication, publication in the press, questioning of healthcare professionals by company representatives, including product promotion representatives, communication from patients’ organizations to their members, or class action lawsuits should be considered spontaneous reports.

            Unsolicited consumer adverse reaction reports should be handled as spontaneous reports, irrespective of any subsequent ‘medical confirmation.’

2.1.1.2      Literature reports

            The scientific and medical literature is a significant source of information for the monitoring of the safety profile and of the risk-benefit balance of medicinal products, particularly in relation to the detection of new safety signals or emerging safety issues. Marketing authorization holders are therefore expected to maintain awareness of possible publications through a systematic literature review of widely used reference databases (e.g. Medline, Excerpta Medica or Embase) no less frequently than once a week. The marketing authorization holder should ensure that the literature review includes the use of reference databases that contain the largest reference of articles in relation to the medicinal product properties. In addition, marketing authorization holders should have procedures in place to monitor scientific and medical publications in local journals in countries where medicinal products have a marketing authorization, and to bring them to the attention of the company safety department as appropriate.

            Reports of suspected adverse reactions from the scientific and medical literature, including relevant published abstracts from meetings and draft manuscripts, should be reviewed and assessed by marketing authorization holders to identify and record ICSRs originating from spontaneous reports or non-interventional post-authorization studies .

            If multiple medicinal products are mentioned in the publication, only those which are identified by the publication’s author(s) as having at least a possible causal relationship with the suspected adverse reaction should be considered by the concerned marketing authorization holder(s).

            Valid ICSR’s mentioning cases that have occurred in Turkey should be recorded according to the modalities detailed in 2.7 and 2.7.1.

            One case should be created for each single identifiable patient. Relevant medical information should be provided and the publication author(s) should be considered as the primary source(s).

2.1.1.3      Reports from other sources

            If a marketing authorization holder becomes aware of a report of suspected adverse reactions originating from a non-medical source (e.g. the press or other media), it should be handled as a spontaneous report. Every attempt should be made to follow-up the case to obtain the minimum information that constitutes a valid ICSR. The same reporting time frames should be applied as for other spontaneous reports.

2.1.1.4      Information on suspected adverse reactions from the Internet or digital media

            Marketing authorization holders should regularly screen the Internet/digital media under their management or responsibility, such as web sites, web pages, blogs, vlogs, social networks, Internet forums, chat rooms, or health portals,  for potential reports of suspected adverse reactions. In this aspect, digital media is considered to be company sponsored if it is owned, paid for and/or controlled by the marketing authorization holder. A donation (financial or otherwise) to an organization/site by a marketing authorization holder does not constitute ownership, provided that the marketing authorization holder does not control the final content of the site.

            The frequency of the screening should allow for potential valid ICSRs to be reported to TÜFAM within the appropriate reporting timeframe based on the date the information was posted on the Internet site/digital medium.

            Marketing authorization holders should also utilize their own websites to facilitate the collection of reports of suspected adverse reactions (see 3.1.1).

            If a marketing authorization holder becomes aware of a report of suspected adverse reaction described in any non-company sponsored digital medium, it should assess the report to determine whether it qualifies for reporting.

            Unsolicited cases of suspected adverse reactions from the Internet or digital media should be handled as spontaneous reports. The same reporting time frames as for spontaneous reports should be applied.

            In relation to cases from the Internet or digital media, the identifiability of the reporter refers to the existence of a real person, that is, it is possible to verify the contact details of the reporter (e.g., an email address under a valid format has been provided).

2.1.2    Reports originating from solicited sources

            Solicited reports of suspected adverse reactions are those derived from organized data collection systems, which include clinical trials, non-interventional studies, registries, off-label or named patient use, other patient support and disease management programs, surveys of patients or healthcare providers, compassionate use programs or information gathering on efficacy or patient compliance. Adverse reactions reports obtained from any of these data collection systems should not be considered spontaneous. This is with the exception of suspected adverse reactions originating from off-label use where adverse events are not actively sought. Reports from clinical trials should be conducted according to the “Regulation on Clinical Trials” and related guidelines.

            For the purpose of this guideline, adverse reactions from name patient use, off-label use, patient support and disease management programs, and surveys of patients or healthcare providers are defined as reports from solicited sources.

            Marketing authorization holders should conduct appropriate causal assessment and have in place a system to collect full and comprehensive case information and to evaluate that information in order to determine whether the collected adverse events are possibly related to the studied medicinal product and should be classified and processed as ICSRs of suspected adverse reactions. Only adverse reactions which are suspected to be related to the studied medicinal product by the primary source or the receiver of the case should be reported. They should be considered as solicited reports, and the report submitted to the Agency should highlight that the report is not spontaneous, and from a solicited source.

            Adverse reactions from patient support programs frequently originate from telephone conversations that nurses responsible to conduct the program make with the patients. According to the agreement between the marketing authorization holder and the company responsible to conduct the program, all adverse events must be reported to the marketing authorization holder (e.g. intoxication from carbon monoxide released from a wood-burning stove, a surgical intervention while under the drug, to correct a pre-existing scar, etc.) Such adverse events should first be given consideration by the marketing authorization holder’s pharmacovigilance unit, and only those that qualify as a serious adverse reaction reported to TÜFAM. If the marketing authorization holder has hesitations regarding this assessment, the physician concerned should be contacted to challenge causality, and only those that involve a suspected  causal relationship with the product reported to TÜFAM.

            There may be adverse reaction reports related to other medicinal products, other than the one involved in the patient support program. In those situations, if there is no interaction with the medicinal product being studied, the marketing authorization holder conducting the patient support program should forward these report to the marketing authorization holder of the suspect product, who should then report the same to TÜFAM according to the reporting requirements. When submitting the report to TÜFAM, it should be highlighted that the report originated from a patient support program conducted by another marketing authorization holder.

2.2       Validation of reports

            Only valid ICSRs should be reported and all reports of suspected adverse reactions should be validated before reporting them to the Agency to make sure that the minimum criteria for reporting are included in the reports. The minimum criteria include the following:

• One identifiable reporter (primary source), characterized by professional qualification (e.g. physician, pharmacist, dentist, nurse, midwife, lawyer, consumer or other non-healthcare professional) name, initials or address. Whenever possible, contact details for the reporter should be recorded so that follow-up activities can be performed. However, if the reporter does not wish to provide contact details, the party receiving the report should confirm this with the reporter, and indicates it on the ICSR. All parties providing case information should be identifiable, not only the reporter.
• One single identifiable patient characterized by initials, file number, date of birth, age, age group or adress. The information should be as complete as possible.
• One or more suspected substance/medicinal product (the classification of medicinal products as suspect, interacting or concomitant should be based on the information provided by the primary source).
• One or more suspected adverse reaction.

            If the primary source has made an explicit statement that a causal relationship between the medicinal product and the adverse event has been excluded and the receiver (the Agency or the marketing authorization holder) agrees with this, the report does not qualify as a valid ICSR since the minimum information is incomplete. The report does not also qualify as a valid ICSR if it is reported that the patient experienced an unspecified adverse reaction and there is no information provided on the type of adverse reaction experienced. Similarly, the report is not valid if only an outcome (or consequence) is notified and (i) no further information about the clinical circumstances is provided to consider it as a suspected adverse reaction, or (ii) the primary source has not indicated a possible causal relationship with the suspected medicinal product. For instance a marketing authorization holder is made aware that a patient was hospitalized or died, without any further information. In this particular situation, medical judgment should always be applied in deciding whether the notified information is an adverse reaction or an event. For example, a report of sudden death would usually need to be considered as a case of suspected adverse reaction and reported.

            The lack of any of these four elements means that the case is considered incomplete and does not qualify for reporting. Marketing authorization holders are expected to exercise due diligence in following up the case to collect the missing data elements. Reports, for which the minimum information is incomplete, should nevertheless be recorded within the marketing authorization holder’s pharmacovigilance system for use in on-going safety evaluation activities.

            When collecting reports of suspected adverse reactions via the Internet or digital media, the term ‘identifiable’ refers to the possibility of verification of the existence of a reporter and a patient.

            When one party (the Agency or a marketing authorization holder) is made aware that the primary source may also have reported the suspected adverse reaction to another concerned party, all the relevant information necessary for the detection of the duplicate case should be included in the ICSR.

            A valid case of suspected adverse reaction initially submitted by a consumer cannot be downgraded to a report of non-related adverse event if the contacted healthcare professional (nominated by the consumer for follow-up information) disagrees with the consumer’s suspicion. In this situation, the opinions of both the consumer and the healthcare professional should be included in the ICSR.

            For solicited reports of suspected adverse reactions (see 2.1.2), where the receiver disagrees with the reasonable possibility of causal relationship between the suspected medicinal product and the adverse reaction expressed by the primary source, the case should not be downgraded to a ‘report of non-related adverse event.’ The opinions of both the primary source and the receiver should be recorded in the ICSR.

            The same principle applies to the ICSR seriousness criterion, which should not be downgraded from ‘serious’ to ‘non-serious’ if the receiver disagrees with the seriousness reported by the primary source.

2.3       Follow-up of reports

            When first received, the information in suspected adverse reactions reports may be incomplete. These reports should be followed-up as necessary to obtain supplementary detailed information significant for the scientific evaluation of the cases. This is particularly relevant for monitored events of special interest, prospective reports of pregnancy, cases notifying the death of a patient, cases reporting new risks or changes in the known risks. This is in addition to any effort to collect missing minimum information (see 2.2). Any attempt to obtain follow-up information should be documented.

            Follow-up methods should be customized for the case to optimize the collection of missing information. This should be done in ways that encourage the primary source to submit relevant new information. Requesting the primary source to repeat information already provided in the initial report and/or to complete extensive questionnaires should be avoided, as this may discourage future spontaneous reporting by this source. Therefore, consideration should be given to pre-populating some data fields in those follow-up report forms to make their completion by the primary source more convenient.

            If the information received directly from a consumer is incomplete but suggests that an adverse reaction may have occurred, attempts should be made to obtain consent to contact a nominated healthcare professional to obtain further follow-up information. When such a case, initially reported by a consumer, has been confirmed (totally or partially) by a healthcare professional, this information should be clearly highlighted in the ICSR.

            For suspected adverse reactions relating to biological medicinal products, the definite identification of the concerned product with regard to its manufacturing is of particular importance. Therefore, all appropriate measures should be taken to clearly identify the name of the product and the batch number.

2.4       Data management

            Electronic data and paper reports of suspected adverse reactions should be stored and treated in the same way as other medical records with appropriate respect for confidentiality rules regarding patients’ and reporters’ identifiability. Confidentiality of patients’ records including personal identifiers (if provided) should always be maintained. Identifiable personal details of reporting healthcare professionals should be kept in confidence. However, if this information is included in the reports that the marketing authorization holder will be making to TÜFAM, the reporter’s identifiable personal details and contact details should be submitted. With regards to patient’s and reporter’s identifiability, transmission of case report information from TÜFAM to the marketing authorization holder should respect the confidentiality rules.

            In order to ensure pharmacovigilance data security and confidentiality, strict access controls should be applied to documents and to databases to authorized personnel only.

            Data received from the primary source should be treated in an unbiased and unfiltered way and inferences as well as attributions should be avoided during data entry or electronic transmission. The reports should include the verbatim text as used by the primary source. The original verbatim text should be coded using the appropriate terminology.

            Electronic data storage should allow traceability of all data entered or modified, including dates and sources of received data, as well as dates and destinations of transmitted data.

            A procedure should be in place to account for identification and management of duplicate cases at data entry and during the generation of aggregated reports.

2.5       Quality management

            Marketing authorization holders should have a quality management system in place to ensure compliance with the necessary quality standards at every stage of case documentation, i.e. data collection, data transfer, data management, data coding, case validation, case evaluation, case follow-up, ICSR reporting and case archiving. Conformity of stored data with initial and follow-up reports should be verified by quality control procedures, which permit for the validation against the original data. In this aspect, the source data (e.g., letters, emails, records of telephone calls) should be easily accessible.

            Written standard operating procedures should guarantee that the roles and responsibilities and the required tasks are clear to all parties involved and that there is provision for proper control and, when needed, change of the system. This is equally applicable to activities that are contracted out to third parties, whose procedures should be reviewed to verify that they are adequate and compliant with applicable requirements.

            Staff directly performing pharmacovigilance activities should be appropriately trained in applicable pharmacovigilance legislation and guidelines in addition to specific training in report processing activities for which they are responsible and/or undertake. Other personnel who may receive or process safety reports (e.g. clinical development, sales, medical information, legal, quality control) should be trained in adverse event collection and reporting in accordance with internal policies and procedures.

2.6       Special situations

2.6.1    Use of a medicinal product during pregnancy or breastfeeding

2.6.1.1      Pregnancy

            Reports, where the embryo or fetus may have been exposed to medicinal products (either through maternal exposure or transmission of a medicinal product via semen following paternal exposure), should be followed-up in order to collect information on the outcome of the pregnancy and development of the child after birth. The recommendations provided in the ‘Guideline on the Exposure to Medicinal Products during Pregnancy: Need for Post-Authorization Data,’ which will be issued in the future, should be considered as regard the monitoring, collection and reporting of information in these specific situations in order to facilitate the scientific evaluation. When an active substance or one of its metabolites has a long half-life, this should be taken into account when assessing the possibility of exposure of the embryo, if the medicinal product was taken before conception.

            When pregnant women or healthcare professionals contact marketing authorization holders to request information on the teratogenicity of a medicinal product or experience of use during pregnancy, reasonable attempts should be made to obtain information on any possible medicinal product exposure to the embryo or fetus and to follow-up on the outcome of the pregnancy.

            Reports of exposure to medicinal products during pregnancy should contain as many detailed elements as possible in order to assess the causal relationships between any reported adverse events and the exposure to the suspected medicinal product. In this context the use of standard structured questionnaires is recommended.

            Individual cases with an abnormal outcome associated with a medicinal product following exposure during pregnancy are classified as serious reports and should be reported, in accordance with the requirements outlined in 2.7.

This especially refers to:

• reports of congenital anomalies or developmental delay, in the fetus or the child;
• reports of fetal death and spontaneous abortion; and
• reports of suspected adverse reactions in the neonate that are classified as serious.

            Reports of induced termination of pregnancy without information on congenital malformation, reports of pregnancy exposure without outcome data or reports which have a normal outcome should not be reported since there is no suspected adverse reaction. These reports should however be collected and discussed in the periodic safety update reports.

            However, in certain circumstances, reports of pregnancy exposure with no suspected reactions may need to be reported. This may be a condition of the marketing authorization or stipulated in the risk management plan. Examples include pregnancy exposure to medicinal products contraindicated in pregnancy, or medicinal products with a special need for surveillance because of a high teratogenic potential (e.g. thalidomide, isotretinoin).

            A signal of a possible teratogenic effect (e.g. a cluster of similar abnormal outcomes) should be notified immediately to the Agency in accordance with the recommendations presented in 3.1.5.

2.6.1.2      Breastfeeding

            Suspected adverse reactions which occur in infants following exposure to a medicinal product from breast milk should be reported to the Agency in accordance with the criteria outlined in 2.7.

2.6.2    Use of a medicinal product in the pediatric or elderly population

            The collection of safety information in the pediatric or elderly population is important. Reasonable attempts should therefore be made to obtain and report the age or age group of the patient when a case is reported by a healthcare professional, or consumer in order to be able to identify potential safety signals specific to a particular population. As regards the pediatric population, the ‘Guideline on conduct of pharmacovigilance for medicines used by the pediatric population,’ to be published in the future, on the conduct of pharmacovigilance in this population should be followed.

2.6.3    Reports of overdose, abuse, off-label use, misuse, medical error or occupation exposure

            Medication error refers to any unintentional error in the prescribing, dispensing, or administration of a medicinal product.

            Reports of overdose, abuse, off-label use, misuse, medication error or occupational exposure with no associated adverse reaction should not be reported as ICSRs. They should be considered in periodic safety update reports as applicable. When those reports constitute safety issues impacting on the risk-benefit balance of the medicinal product, they should be notified to the Agency in accordance with the recommendations provided in 3.1.5.

            Reports associated with suspected adverse reactions should be followed-up to ensure that the information is as complete as possible with regards to the symptoms, treatments, outcomes, context of occurrence (e.g., error in prescription, administration, dispensing, dosage, unauthorized indication or population, etc.).

2.6.4    Lack of therapeutic efficacy

            Reports of lack of therapeutic efficacy should be recorded, followed-up if data is incomplete, and reported to the Agency within a 15-day time frame. Special care should be taken with reports involving medicinal products used in critical conditions or for the treatment of life-threatening diseases, vaccines, contraceptives are examples of such cases. This applies unless the reporter has specifically stated that the outcome was due to disease progression and was not related to the medicinal product.

            Clinical judgment should be used when considering if a case of lack of therapeutic efficacy qualify for reporting. For example, an antibiotic used in a life-threatening situation where the medicinal product was not in fact appropriate for the infective agent should not be reported.

            However, a life-threatening infection, where the lack of therapeutic efficacy appears to be due to the development of a newly resistant strain of a bacterium previously regarded as susceptible, should be reported within 15 days.

            For vaccines, cases of lack of therapeutic efficacy should be reported, in particular with regard to potential signals of reduced immunogenicity in a sub-group of vaccinees, waning immunity, or strain replacement. With regard to the latter, it is considered that spontaneously reported cases of lack of therapeutic efficacy by a healthcare professional may constitute a signal of strain replacement. Such a signal may need prompt action and further investigation through post-authorization safety studies as appropriate.

2.7       Reporting of ICSR’s

            Only valid ICSRs (see 2.2) should be reported. The clock for the reporting of a valid ICSR starts as soon as the information containing the minimum reporting criteria has been brought to the attention of the Agency or of any personnel of the marketing authorization holder, including product promotion representatives and Contract Pharmacovigilance Service Providers (CPSPs). This date should be considered as day zero. In practice this is the first business day the receiver becomes aware of the information.

            Where the marketing authorization holder has executed a contract with a person or an organization, explicit procedures and detailed agreements should exist between the parties to ensure that the marketing authorization holder can comply with the reporting obligations. These procedures should in particular specify the processes for exchange of safety information, including timelines and regulatory reporting responsibilities and should avoid duplicate reporting to the Agency.

            For ICSRs described in the scientific and medical literature, the clock starts (day zero) with awareness of a publication containing the minimum information for reporting. Where a contract is executed with an organization to perform literature searches and/or report valid ICSRs (Any organization with searching capabilities may be acceptable if only searching is delegated.  A CPSP is required if both searching and ICSR preparation are delegated), detailed agreements should exist to ensure that the marketing authorization holder can comply with the reporting obligations.

            When additional significant information is received for a previously reported case, the reporting time clock starts again for the submission of a follow-up report from the date of receipt of the relevant follow-up information. For the purpose of reporting, significant follow-up information corresponds to new medical or administrative information that could impact on the assessment or management of a case or could change its seriousness criteria; non-significant information includes updated comments on the case assessment or corrections of typographical errors in the previous case version. See also 4.4 for the distinction between significant and non-significant follow-up information.

2.7.1    Reporting timeframes

            In general, the reporting of serious valid ICSRs is required as soon as possible, but in no case later than 15 calendar days after initial receipt of the information by any personnel of the marketing authorization holder, including product promotion representatives, CPSPs or other contractors. This applies to initial and follow-up information. Where a case initially reported as ‘serious’ becomes ‘non-serious,’ based on new follow-up information, this information should still be reported within 15 days.

Chapter III

Responsibilities of marketing authorization holders

3.1       Responsibilities of marketing authorization holders

            Each marketing authorization holder should have in place a system for the collection and recording of all reports of adverse reactions which are brought to its attention, whether reported spontaneously by healthcare professionals or consumers or occurring in the context of a post-authorization study.

            Marketing authorization holders should establish mechanisms enabling the traceability and follow-up of adverse reaction reports while protecting the confidentiality of the data. Pharmacovigilance data and documents relating to individual authorized medicinal products should be retained for at least 10 years after the marketing authorization has expired.

            In addition to the requirements laid down in this Chapter, the general principles detailed in Chapter II should be applied by marketing authorization holders to all reports of suspected adverse reactions.

3.1.1    Spontaneous reports

            Marketing authorization holders will record all reports of suspected adverse reactions originating from within Turkey, which are brought to their attention spontaneously by healthcare professionals, or consumers. This includes reports of suspected adverse reactions received electronically or by any other appropriate means. In this context, marketing authorization holders should utilize their websites to facilitate the collection of reports of suspected adverse reactions by providing adverse reactions forms for reporting, or appropriate contact details.

3.1.2    Case reports published in the scientific and medical literature

            General principles in relation to the monitoring for individual cases of suspected adverse reactions described in the scientific and medical literature are provided in 2.1.1.2. The requirements provided in this guideline for screening of the scientific and medical literature are part of the wider literature searches which need to be conducted for periodic risk/benefit assessment reports.

            Marketing authorization holders should monitor all the active substances for which they hold a marketing authorization by accessing a widely used systematic literature review and reference database, in line with the principles detailed in 2.1.1.2 and Appendix 3.

            Articles can be excluded from the reporting by the marketing authorization holder if another company’s medicinal product is the suspected medicinal product. If a product name is not specified in the publication, all marketing authorization holders of medicinal products containing the active substance concerned must submit a report to TÜFAM.

            If a literature article which presents data analyses from publicly available databases or which summarizes results from post-authorization studies suggests the existence of a new safety consideration that may impact on a medicinal product’s risk-benefit profile, this should be immediately reported to the Agency, and discussed and analyzed in the relevant sections of the concerned periodic risk/benefit assessment report to the extent it affects the medicinal product’s risk/benefit profile.

3.1.3    Suspected adverse reactions related to quality defects or counterfeit medicinal products

            When a suspected adverse reaction is associated with a suspected or confirmed counterfeit medicinal product or quality defect of a medicinal product, an ICSR should be reported. The seriousness of the ICSR is linked to the seriousness of the reported suspected adverse reactions in accordance with the definitions provided in 1.3.4.

            In order to protect public health, it may become necessary to implement urgent measures such as the recall of one or more defective batches of a medicinal product from the market. Therefore, marketing authorization holders should have a system in place to ensure that reports of suspected adverse reactions related to counterfeit medicinal products or to quality defects of a medicinal products are investigated in a timely fashion and that confirmed quality defects are notified separately to the manufacturer and to the Agency.

3.1.4    Suspected transmission of an infectious agent via a medicinal product

            Any suspected transmission of an infectious agent via a medicinal product should be considered as a serious adverse reaction and such cases should be reported within 15 days. If no other criterion is applicable, the seriousness of this ICSR should be considered as an important medical event (see 1.3.4). This also applies to vaccines.

            Marketing authorization holders should therefore have in place a system to inform consumers, Public Health Agency and Turkish Medicines and Medical Devices Agency of any transmission of an infectious agent via a medicinal product.

            Any organism, virus or infectious particle (e.g. prion protein transmitting Transmissible Spongiform Encephalopathy), pathogenic or non-pathogenic, is considered an infectious agent.

            A transmission of an infectious agent may be suspected from clinical signs or symptoms, or laboratory findings indicating an infection in a patient exposed to a medicinal product.

            Emphasis should be on the detection of infections/infectious agents known to be potentially transmitted via a medicinal product, but the occurrence of unknown agents should also always be considered.

            In the context of evaluating a suspected transmission of an infectious agent via a medicinal product, care should be taken to discriminate, whenever possible, between the cause (e.g., injection/ administration) and the source (e.g., contamination) of the infection and the clinical conditions of the patient at the time of the infection (immunosuppressed /vaccinee).

            Confirmation of contamination (including inadequate inactivation/attenuation of infectious agents as active substances) of the concerned medicinal product increases the evidence for transmission of an infectious agent and may therefore be suggestive of a quality defect for which the procedures detailed in 3.1.3 should be applied.

            Recommendations provided in the Note for Guidance on Minimizing the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products should be followed.

3.1.5    Emerging safety issues

            If suspected adverse reactions reported in a single ICSR affect the risk-benefit balance of the medicinal product, this should be considered as a “Emerging Safety Issue” and notified so to the Agency in writing, in addition to the reporting requirements. The points of concern and the actions proposed should be indicated on the cover page of the ICSR.

            Events may occur, which do not fall within the definition of reportable valid ICSRs, and thus are not subject to the reporting requirements, even though they may lead to changes in the known risk-benefit balance of a medicinal product and/or impact on public health. Examples include:

• major safety findings from a newly completed non-clinical study;
• major safety concerns identified in the course of a non-interventional post-authorization study or of a clinical trial;
• signal of a possible teratogenic effect or of significant hazard to public health;
• safety issues published in the scientific and medical literature;
• safety issues arising from the signal detection activity or emerging from a new ICSR and which impact on the risk-benefit balance of the medicinal product and/or have implications for public health;
• safety issues related to the use outside the terms of the marketing authorization;
• safety issues due to misinformation in the product information (SmPC/PL);
• marketing authorization withdrawal, non-renewal, revocation or suspension outside Turkey for safety-related reasons;
• urgent safety restrictions outside Turkey;
• safety issues in relation to the supply of raw material;

lack of supply of medicines.

            These events/observations, which may affect the risk-benefit balance of a medicinal product, should be notified as “Emerging Safety Issues” to the Agency, both in writing and via e-mail. The document should indicate the points of concern and the actions proposed in relation to the marketing application/authorization for the concerned medicinal product. Those safety issues should also be analyzed in the relevant sections of the periodic benefit/risk assessment report of the authorized medicinal product.

3.1.6    Period between the submission of the marketing authorization application and the granting of the marketing authorization

            In the period between the submission of the marketing authorization application and the granting of the marketing authorization, it is the responsibility of the applicant to ensure that information (quality, non-clinical, clinical) that could impact on the risk-benefit balance of the medicinal product under evaluation is immediately submitted to the Agency.

3.1.7    Period after suspension, revocation or withdrawal of marketing authorization

            The marketing authorization holder will continue to collect any reports of suspected adverse reactions related to the concerned medicinal product following the suspension of a marketing authorization, and all the reporting requirements will remain in place. Where a marketing authorization is withdrawn or revoked, the former marketing authorization holder should continue to collect spontaneous reports of suspected adverse reactions originating within Turkey to, for example, facilitate the review of delayed onset adverse reactions or of retrospectively notified cases.

3.1.8    Reports from class action lawsuits

            Reports arising from class action lawsuits should be managed as spontaneous reports. Valid ICSRs should describe the concerned adverse reactions. They should be reported in accordance with the timeframes and modalities described in 2.7 and 2.7.1.

            Where large batches of potential ICSRs are received, marketing authorization holders may make a request to TÜFAM, in exceptional circumstances, for an exemption in order to submit serious cases of suspected adverse reactions within 30 days from their date of receipt instead of 15 days.

3.1.9    Reports from patient support programs and market research programs

            A patient support program is an organized system where a marketing authorization holder receives and collects information relating to the use of a medicinal product.

            A market research program refers to the systematic collection, recording and analysis by a marketing authorization holder of data and findings, relevant for marketing and business development.

            Safety reports originating from those programs should be considered as solicited reports. Marketing authorization holders should have the same mechanisms in place as for all other solicited reports to manage that information and report cases of suspected adverse reactions.

Chapter IV

Preparation of Individual Case Safety Reports

4.1       Suspected adverse reactions

            Diagnoses and provisional diagnoses, along with adverse reactions/events, symptoms, laboratory findings and the symptoms should be coded in line with the latest version of the MedDRA terminology (lowest level term).

            The cover page provided in Appendix 1 should be used for reporting ICSRs.

            If a diagnosis is reported with characteristic signs and symptoms, the proper handling will be to select a term for the diagnosis and to MedDRA code it in the section for suspected adverse reactions. However, signs and symptoms should be also specified in the case narrative section verbatim as reported by the initial reporter.

            If no diagnosis is provided, all reported signs and symptoms should be listed and MedDRA coded in the section for suspected adverse reactions. If these signs and symptoms are typically part of a diagnosis, the diagnosis can be MedDRA coded in addition and included in the ICSR, specifically indicating ‘Sender’s diagnosis/syndrome and/or reclassification of reaction/event.’

            If other events have been reported, which are not typically signs or symptoms of the primary source’s diagnosis or provisional diagnosis, and those events are suspected to be adverse reactions, they should also be listed and MedDRA coded in the section for ‘Suspected Adverse Reactions.’

            In case the marketing authorization holder disagrees with the diagnosis reported by the primary source, an alternative diagnosis can be provided and included in the ICSR as ‘Sender’s diagnosis/syndrome and/or reclassification of reaction/event’ in addition to the reported diagnosis provided in the section for ‘Suspected Adverse Reactions.’ In this situation, the marketing authorization holders should provide a reasoning for reclassifying the adverse reaction.

            In the event of death of the patient, the date, cause of death including autopsy-determined causes should be provided as far as possible. If the death is unrelated to the reported suspected adverse reactions and is linked for example to disease progression, the seriousness criterion of the ICSR should not be considered as fatal.

4.2       Case narrative, causality assessment and comments

            A case narrative should be provided, where possible (‘where possible’ should be interpreted as having received sufficient information from the primary source to prepare a concise clinical summary of the individual case), for all cases with the exception of non-serious cases. The information should be presented in a logical time sequence, in the chronology of the clinical course, therapeutic measures, outcome and follow-up information obtained. Any relevant autopsy or post-mortem findings should also be summarized.

            The narrative should serve as a comprehensive, stand-alone ‘medical report’ containing all known relevant clinical and related information, including patient characteristics, therapy details, medical history, clinical course of the events, diagnosis, adverse reactions and their outcomes, relevant laboratory evidence (including normal ranges) and any other information that supports or refutes the suspected adverse reactions. An example of a standard narrative template is available in the Report of the CIOMS Working Group V.

            The information provided in the narrative should be consistent with the data appropriately reflected in all the other relevant sections of the ICSR.

            Where available, comments from the primary source on the diagnosis, causality assessment or other relevant issue, should be provided included in the ICSR as the ‘Reporter’s comments.’ Marketing authorization holders may describe a disagreement with, and/or alternatives to the diagnoses given by the primary source (See 4.1). This should be included as the marketing authorization holder’s comments, where discrepancies or confusions in the information notified by the primary source may also be highlighted. A summary of the points of concerns and actions proposed should also be included, if the ICSR leads to notification of an Emerging Safety Issue (3.1.5).

4.3       Test Results

            Results of tests and procedures relevant to the examination of the patient should be provided. Results of tests and procedures relevant to the investigation of the patient should capture the tests and procedures performed to diagnose or confirm the reaction/event, including those tests done to investigate a non-drug cause, (e.g. serologic tests for infectious hepatitis in suspected drug-induced hepatitis). Both positive and negative results should be reported.

            The coding of tests should be performed in line with MedDRA. If it is not possible to provide information on tests and test results in a structured manner, this information can be provided as free text.

4.4       Follow-up reports

            Marketing authorization holders will report follow-up information when this becomes available. When submitting ICSRs to the Agency which have been updated with follow-up information, a separate text should be provided highlighting which information has been changed since the initial report in a logical chronological order.

            In contrast, a follow-up report which contains non-significant information does not require to be reported. This may refer, for example, to minor changes to some dates in the case with no implication for the evaluation or transmission of the case, or corrections of typographical errors in the previous case version.

            Medical judgment should be applied since a change to the birth date may constitute a significant modification (ör. if inconsistent with the age information of the patient).  

            Similarly, coding changes due to a version change of MedDRA (a valid term becoming invalid), can be considered as a non-significant change as long as this change has no impact on the medical content of a case. However, an amendment of the MedDRA coding due to a change in the interpretation of a previously reported suspected adverse reaction may constitute a significant change and therefore should be reported.

4.5       Special situations

4.5.1    Use of a medicinal product during pregnancy or breastfeeding

            With regard to the electronic reporting of parent-child/fetus cases, the following should be adhered to:

            In the situation where a fetus or nursing neonate is exposed to one or several medicinal products through the parent and experiences one or more suspected adverse reactions (other than early spontaneous abortion/fetal demise), information on both the parent and the child/fetus should be provided in the same report. These cases are referred to as parent-child/fetus reports. The information provided in the section ‘Patients characteristics’ applies only to the child/fetus. Characteristics of the parent (mother or father) who is the source of additional exposure to the medicinal product should be described in the section ‘Relevant medical history.’

            If both the parent and the child/fetus experience suspected adverse reactions, two separate reports, i.e. one for the parent (mother or father) and one for the child/fetus, should be created but they should be cross-referenced.

            If there has been no reaction affecting the child, the parent-child/fetus report is not required. However, the relevant medical history section of the report prepared for the parent should include pregnancy and exposure information.

            For those cases describing miscarriage or early spontaneous abortion, only a maternal report is required. However, if the suspect medicinal product was taken by the father, the relevant medical history section should specify that the medication was taken by the father.  

4.5.2    Suspected adverse reaction reports published in the scientific and medical literature

            The cover page provided in Appendix 2 should be used for reporting ICSR’s published in the scientific and medical literature.

            The literature references should be included in the cover page, in line with the Vancouver Convention (known as “Vancouver Style”), developed by the International Committee of Medical Journal Editors. The standard format as well as those for special situations can be found in the following reference: International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. N Engl J Med. 1997; 336: 309-15 (The Vancouver recommendations are also available on the International Committee of Medical Journal Editors website http://www.icmje.org).

            In addition to the cover page, the full text of the article, a comprehendible Turkish abstract of the article, and the ICSRs for the cases referenced in the article should be submitted. A separate ICSR should be prepared for each case covered in the article; each of them should be assigned a unique case reference number; but all of them should be provided in a single submission to TÜFAM, attached with the article to which they belong. Adverse reactions, diseases and test results should be MedDRA coded in the ICSR.

            If the same marketing authorization holder has multiple medicinal products containing the same active substance, it is sufficient to make a single submission by referencing each of those medicinal products in the cover page.

4.5.3    Suspected adverse reactions related to overdose, abuse, off-label use, misuse, medication error or occupation exposure

            If a case of overdose, abuse, off-label use, misuse, medication error or occupational exposure is reported with clinical consequences, the MedDRA (Lowest Level Term) code, corresponding to the term closest to the description of the reported overdose, abuse, off-label use, misuse, medication error or occupational exposure should be selected.

4.5.4    Lack of therapeutic efficacy

            If the primary source suspects a lack of therapeutic efficacy, the MedDRA (Lowest Level Term) code, corresponding to the term closest to the description of the reported lack of therapeutic efficacy, should be selected.

4.5.5    Suspected adverse reactions related to the quality defect or counterfeit medicinal products

            In order to be able to clearly identify cases related to quality defect or counterfeit medicinal products, the following recommendations should be applied:

4.5.5.1      Quality defect

            Where a report of suspected adverse reactions is associated with a suspected or confirmed quality defect of a medicinal product, the MedDRA (Lowest Level Term) code of the term corresponding most closely to the product quality issue should be added to the section for suspected adverse reactions.

4.5.5.2      Counterfeit medicinal products

            Where a report of suspected adverse reactions is associated with a suspected or confirmed counterfeit ingredient, active substance or medicinal product, the MedDRA (Lowest Level Term) code of the term corresponding most closely to the reported information should be added to the suspected adverse reactions.

4.5.6    Suspected transmission of an infectious agent via a medicinal product

            Suspicion of transmission of an infectious agent via a medicinal product should be coded using the MedDRA terminology (Lowest Level Term). In addition, if the infectious agent is specified, the MedDRA (Lowest Level Term) code corresponding most closely to the infectious agent should also be included in the section for suspected adverse reactions.

4.5.7    Reports originating from organized data collection systems and other systems

            The following reporting rules should be applied based on (i) the type of data collection system and (ii) whether the suspected medicinal product is part of the scope of the data collection system:

1. For all patient support programs and named patient use programs where adverse events are actively sought:
   1. Where the adverse reaction is suspected to be related at least to the studied (or supplied) medicinal product:
      1. the report should be considered as solicited;
      1. the ‘report type’ should be specified as ‘a report from a patient support program or named patient use.’
   1. Where the adverse reaction is only suspected to be related to a medicinal product which is not subject to the scope of the organized data collection system and there is no interaction with the studied (or supplied) medicinal product:
      1. the report should be considered as spontaneous report, since it conveys the suspicion of the initial reporter.
2. For named patient use where adverse event reporting is not actively sought:
   1. the report should be considered as spontaneous report, since it conveys the suspicion of the initial reporter.
3. All reports related to investigational medicinal products, comparators and/or rescue medications or concomitant medications must be submitted in line with the applicable guidelines, as provided in the Regulation on Clinical Trials.

            All adverse reaction reports occurring during an observational studies should be managed in line with the Guideline for Observational Studies with Drugs.

Appendix 1 – Cover page for reporting adverse reactions

Turkish Ministry of Health                                                                                                         Date

Turkish Medicines and Medical Devices Agency                                                                   Number

Risk Management Office

Turkish Pharmacovigilance Center

Ankara

Subject: Adverse reaction report #……….. for the medicinal product ………….

Reference: (Specify the date, reference number and e-tracking number of any previous report-related correspondence with the Ministry)

I do hereby warrant that the documents submitted to TİTCK are identical to the ones uploaded to the system.

Signature

Qualified Person / Deputy Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance

Appendix 2 – Cover page for reporting literature

Turkish Ministry of Health                                                                                                         Date

Turkish Medicines and Medical Devices Agency                                                                   Number

Risk Management Office

Turkish Pharmacovigilance Center

Ankara

Subject: Literature report regarding the product ………………..

I do hereby warrant that the documents submitted to TİTCK are identical to the ones uploaded to the system.

Signature

Qualified Person / Deputy Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance

Appendix 3 – Detailed guidance on the monitoring of scientific and medical literature

            Appendix 3.1   When to start and stop searching in the scientific and medical literature

            In addition to the reporting of serious ICSRs or presentation of serious and non-serious ICSRs in periodic benefit/risk assessment reports, the marketing authorization holder has an obligation to review the worldwide experience with medicinal product in the period between the submission of the marketing authorization application and the granting of the marketing authorization. The worldwide experience includes published scientific and medical literature. For the period between submission and granting of a marketing authorization, literature searching should be conducted to identify published articles that provide information that could impact on the risk-benefit assessment of the product under evaluation. For the purpose of the preparation of periodic benefit/risk assessment reports and the notification of emerging safety issues, the requirement for literature searching is not dependent on a product being marketed. Literature searches should be conducted for all products with a marketing authorization, irrespective of commercial status. It would therefore be expected that literature searching would start on submission of a marketing authorization application and continue while the authorization is active.

            Appendix 3.2   Where to look

            Articles relevant to the safety of medicinal products are usually published in well-recognized scientific and medical journals, however, new and important information may be first presented at international symposia or in local journals. Although the most well-known databases (e.g. Medline) cover the majority of scientific and medical journals, the most relevant publications may be collated elsewhere. A marketing authorization holder should therefore establish the most relevant source of published literature for each product.

            Medline, Embase and Excerpta Medica are often used for the purpose of identifying ICSRs. These databases have broad medical subject coverage. The database providers can advise on the sources of records, the currency of the data, and the nature of database inclusions. It is best practice to have selected one or more databases appropriate to a specific product. For example, in risk-benefit assessment, safety issues arising during non-clinical safety studies may necessitate regular review of a database that has a less clinical focus and includes more laboratory-based publications.

            Relevant published abstracts from meetings and draft manuscripts should be reviewed for reportable ICSRs and for inclusion in periodic benefit/risk assessment reports. Although it is not a requirement for marketing authorization holders to attend all such meetings, if there are company personnel at such a meeting, or it is sponsored by a marketing authorization holder, it is expected that articles of relevance would be available to the marketing authorization holder’s pharmacovigilance system. In addition, literature that is produced or sponsored by a marketing authorization holder should be reviewed, so that any reportable ICSRs can be reported to TÜFAM as required in advance of publication. If ICSRs are brought to the attention of a marketing authorization holder from this source, they should be processed in the same way as ICSRs found on searching a database or reviewing a journal.

            Abstracts from major scientific meetings are available in some databases, but posters and communications are rarely available from this source.

            Appendix 3.3   Database searches

            A search is more than a collection of terms used to query a database. Decisions about the database selection, approach to records retrieval, term or text selection and the application of limits need to be relevant to the purpose of the search. For searches in pharmacovigilance, some of the considerations for database searching are described below.

Appendix 3.3.1 Precision and recall

            Medical and scientific databases are a collection of records relating to a set of publications. For any given record, each database has a structure that facilitates the organization of records and searching by various means, from simple text to complex indexing terms with associated subheadings. Search terms (text or indexed) can be linked using Boolean operators and proximity codes to combine concepts, increasing or decreasing the specificity of a search. In addition, limits to the output can be set. When searching, the application of search terms means that the output is less than the entire database of the records held. The success of a search can be measured according to precision and recall (also called sensitivity). Recall is the proportion of records retrieved (“hits”) when considering the total number of relevant records that are present in the database. Precision (sensitivity) is the proportion of “hits” that are relevant when considering the number of records that were retrieved. In general, the higher recall searches would result in low precision (sensitivity).

Appendix 3.3.2 Search construction

            Databases vary in structure, lag time in indexing and indexing policy for new terms. While some database providers give information about the history of a particular indexing term or the application of synonyms, other databases are less sophisticated. In addition, abstracts are not always consistent in the choice of words relating to pharmacovigilance concepts or medicinal products/active substances names.

            When performing a search for pharmacovigilance, the highest recall for a search would be to enter the medicinal product name and active substance name (in all their variants) only. In practice, additional indexing terms and text are added to increase precision and to reduce the search result to return records that are of relevance to pharmacovigilance. There is a balance to be achieved. It is, therefore, expected that complicated searches are accompanied by initial testing to check that relevant records are not omitted, however, there is no defined acceptable loss of recall when searching for pharmacovigilance purposes. Term selection should be relevant to the database used and the subject of the search.

Appendix 3.3.3 Selection of product terms

            Searches should be performed to find records for active substances and not for brand names only. This can also include excipients or adjuvants that may have a pharmacological effect. When choosing search terms for medicinal products, there are a number of considerations.

• Is the active substance an indexed term?
• What spellings might be used by authors (particularly if the active substance is not indexed)?
• What alternative names might apply (chemical names, brand names, active metabolites)?
• Is it medically relevant to search only for a particular salt or specific compound for an active substance?

            During literature searches for cases, it may be possible to construct a search that excludes records for pharmaceutical forms or routes of administration different to that of the subject product. However, articles where pharmaceutical forms or routes of administration are not specified should be included in the search. Search construction should also allow for the retrieval of overdose, medication error, abuse, misuse, off-label use or occupational exposure information, which could be poorly indexed. Searches should also not routinely exclude records of unbranded products or records for other company brands.

Appendix 3.3.4 Selection of search terms

            As described previously, there is no acceptable loss of recall when searching published literature for pharmacovigilance. The use of search terms (free text or use of indexing) allowing the construction of more precise searches may assist in achieving more accurate results.

            Common searching deficiencies include the following:

• the omission of outcome terms, for example ‘death’ as an outcome may be the only indexed term in a case of ‘sudden death’;
• the omission of pregnancy terms to find adverse outcomes in pregnancy;
• the omission of terms to include special types of reports which needs to be addressed as well in periodic benefit/risk assessment reports, for example,
  • Reports of asymptomatic overdose, medication error, off-label use, misuse, abuse, occupational exposure;
  • Reports of uneventful pregnancy.

Appendix 3.3.5 Limits to a search

            Some databases apply indexing that allows the application of limits to a search, for example by subject, age, sex, or publication type. The limits applied to a search are not always shown in the ‘search strategy’ or search string.

            If limits are applied, they should be relevant to the purpose of the search. When searching a worldwide scientific and medical literature database, titles and abstracts are usually in English language.

            Limits can be applied to produce results for date ranges, for example, weekly searches can be obtained by specifying the start and end date for the records to be retrieved. It should be remembered that the search includes an entire time period, for example, records that may have been added later in the day for the day of the search should be covered in the next search. The search should also retrieve all records added in that period, and not just those initially entered or published during the specified period (so that records that have been updated or retrospectively added are retrieved). This should be checked with the database provider if it is not clear.

            Although one of the purposes of searching is to identify ICSRs for reporting, the use of publication type limits is not robust. ICSRs may be presented within review or study publications, and such records may not be indexed as ‘case-reports,’ resulting in their omission for preparation of periodic benefit/risk assessment reports from search results limited by publication type.

            Appendix 3.4   Record keeping

            Records of literature searches should be maintained in accordance with the requirements described in the Regulation. Marketing authorization holders should demonstrate due diligence in searching published scientific and medical literature. It is always good practice to retain a record of the search construction, the database used and the date the search was run. In addition, it may be useful to retain results of the search for an appropriate period of time, particularly in the event of zero results. If decision making is performed based on the results, it is particularly important to retain this information.

            Appendix 3.5   Outputs

            Databases can show search results in different ways, for example, titles only or title and abstract with or without indexing terms. Some publications are of obvious relevance at first glance, whereas others may be more difficult to identify. Consistent with the requirement to provide the full citation for an article and to identify relevant publications, the title, citation and abstract (if available) should always be retrieved and reviewed.

            Appendix 3.6   Review and selection of articles

            It is expected that the person reviewing the results of a search is trained to identify the articles of relevance. This may be an information professional trained in pharmacovigilance or a pharmacovigilance professional with knowledge of the database used. Recorded confirmation that the search results have been reviewed will assist in demonstrating that there is a systematic approach to collecting information about suspected adverse reactions from literature sources. It is recommended that quality control checks are performed on a sample of literature reviews / selection of articles to check the primary reviewer is identifying the relevant articles.

            A common issue in selecting relevant articles from the results of a search is that often this process is conducted for the purposes of identification of ICSRs only. Because the review should also be used as the basis for collating articles for the periodic benefit/risk assessment report production, relevant studies with no ICSRs should also be identified, as well as those reports of events that do not qualify for reporting.

            Outputs from searches may contain enough information to be a valid ICSR; nevertheless the article should be ordered. All articles for search results that are likely to be relevant to pharmacovigilance requirements should be obtained, as they may contain valid ICSRs or relevant safety information. The urgency with which this occurs should be proportionate to the content of the material reviewed and the resulting requirement for action.

            Articles can be excluded from reporting by the marketing authorization holder if another company’s branded medicinal product is the suspected medicinal product. In the absence of a specified medicinal product source and/or invented name, ownership of the medicinal product should be assumed for articles about an active substance. Alternative reasons for the exclusion of a published article for the reporting of ICSRs are detailed in 3.1.2.

            Appendix 3.7   Day 0

            Day zero is the date on which any staff member of a marketing authorization holder or contract organization becomes aware of a publication containing the minimum information for an ICSR to be reportable. It is sometimes possible to identify the date on which a record was available on a database, although with weekly literature searching, day zero for a reportable adverse reaction present in an abstract is taken to be the date on which the search was conducted. For articles that have been ordered as a result of literature search results, day zero is the date when the minimum information for an ICSR to be valid is available. Marketing authorization holders should obtain articles promptly in order to confirm the validity of a case.

            Appendix 3.8   Duplicate reports

            When reporting ICSRs, literature cases should be checked to prevent reporting of duplicates, and previously reported cases should be identified as such when reported.

            Appendix 3.9   Outsourcing literature search services

            It is possible to use the services of another party to conduct searches of the published scientific and medical literature. Even so, the responsibility for the performance of the search and subsequent reporting remains with the marketing authorization holder. The transfer of a pharmacovigilance task or function should be detailed in a contract between the marketing authorization holder and the service provider. The nature of third party arrangements for literature searching can range from access to a particular database interface only (access to a technology) to full literature searching, review and reporting (using the professional pharmacovigilance services of a contract pharmacovigilance service provider). It is recognized that more than one marketing authorization holder may share services of a third party to conduct searches for generic active substances. In this instance, each marketing authorization holder should ensure that the search and service is appropriate to their needs and obligations.

            Where a marketing authorization holder relies on a particular service provider for literature searching, it is expected that an assessment of the service(s) is undertaken to determine whether it meets the needs and obligations. In any case, the arrangement should be clearly documented.

            The clock start for the reporting of ICSRs begins with awareness of the minimum information by either the marketing authorization holder or the contract organization, whichever is earlier.

            Appendix 3.10 Submission of copies of articles published in the scientific and medical literature

            When a literature article refers to the description of more than one patient, the copy of the literature article should be sent only once.